責編丨迦 漵

Alfred Alberts於20世紀60年代在美國國立衛生院實驗室工作。圖片來源於Merck

7月3日,據《紐約時報》的一則新聞報道,美國批准的第一種降膽固醇的他汀類藥物背後鮮爲人知的英雄人物Alfred W. Alberts於6月16日在科羅拉多州去世,享年87歲。

心血管疾病是目前世界範圍內的頭號健康殺手,而血漿中膽固醇濃度升高,則是導致心腦血管疾病的主要風險之一。

在膽固醇研究的歷史上,有幾位關鍵的人物不得不提。

1964年,猶太生化學家Konrad Emil Bloch與德國科學家Feodor Lynen共同分享了諾貝爾生理學或醫學獎。Bloch用同位素示蹤的方法揭示了膽固醇的合成機制,而Lynen則是因爲發現了乙酰輔酶A(膽固醇合成的前體)。

Bloch與Lynen之後,膽固醇代謝調控研究歷史上另外兩位重量級人物,德克薩斯西南醫學中心的Joseph GoldsteinMichael Brown因共同揭示了膽固醇代謝調節機理而獲得了1985年的諾貝爾生理學或醫學獎。

Goldstein和Brown上世紀70年代的工作發現膽固醇合成的限速酶HMG輔酶A還原酶(HMG-CoA reductase)的活性受細胞培養中的血清強烈抑制,最後發現是低密度脂蛋白影響了HMG輔酶A還原酶的活性。後續他們通過對家族性高膽固醇血癥Familial hypercholeslerolemia,FH)患者的相關研究發現,低密度脂蛋白LDL是通過與細胞膜上相應的受體結合然後將膽固醇轉運到細胞體內,最後抑制體內膽固醇的合成。

Michael S. Brown在Alfred Alberts去世後接受《紐約時報》記者採訪時說,“他(Alfred Alberts)在Merck之外絕少由公衆所知,他從未尋求過關注,他本質上是一個害羞的人”。

前文已經講到,HMG輔酶A還原酶是膽固醇合成的限速酶,如果有一種靶向HMG輔酶A還原酶的安全化合物,那麼這種化合物極有可能成爲降低血液中膽固醇水平的藥物。

事實上,第一個提純到有效抑制膽固醇合成的他汀類分子的是日本製藥公司Daiichi Sankyo的Akira Endo博士。Endo早上世紀70年代早期就開始在大量的真菌中篩選抑制膽固醇合成的活性成分,後來Endo到德克薩斯西南醫學中心與Goldstein和Brown合作,於1978年合作在JBC雜誌發表論文證明了Endo找到的他汀類分子ML-236B能夠有效抑制膽固醇的合成。

與此同時,來自Merck公司的Alberts在另一種真菌中找到了第二種他汀類分子lovastatin(洛伐他汀)能夠有效抑制膽固醇的合成,該分子迅速被用於臨牀前研究並進入一期臨牀試驗。

每個藥物後面都有英雄, Alberts就是洛伐他汀背後的無名英雄”,Michael S.Brown在《紐約時報》的採訪中說道。

1995年Alberts在Merck。圖片來源於《紐約時報》

然而,接下來日本的Daiichi Sankyo停止了對他汀類分子ML-236B的所有測試,有傳聞說是在狗身上進行測試時發現它導致了狗的腫瘤。因爲Endo和Alberts找到的他汀類分子都是HMG輔酶A還原酶抑制劑,如果上述傳聞是真的,那麼對於Merck來說不啻也是一種打擊。隨後,默克公司相關研究負責人的P. Roy Vagelos博士(Merck製藥公司前總裁,美國科學院、美國人文與科學學院、美國國家醫學院三院院士,他還對中國乃至世界有着很多慈善之舉一下子停止了所有的研究。後來發現,lovastatin在高劑量下的毒性是因爲HMG輔酶A還原酶被過度抑制,從而導致了一些藥理反應,而lovastatin本身沒有致癌性。此外,由於當時很多家族性高血脂患者急需要一些降低LDL的藥物,因此,1982年Merck之外的一些研究人員對這羣特殊的小人羣進行了臨牀試驗,發現lovastatin的效果很好,於是乎lovastatin就要復活了。終於,1987年,美國FDA最終批准了lovastatin用於治療膽固醇疾病,商業名稱被命名爲Mevacor。這款藥物,後來爲Merck公司帶來了巨大的收益。後來各大製藥公司紛紛開發了他汀類藥物,lovastatin的地位也逐漸被輝瑞、諾華、阿斯利康的藥物取代了。

圖片來源於網絡。

Alfred William Alberts於1931年5月16日出生在曼哈頓,他在陸軍工作過一段時間後接受了堪薩斯大學的博士項目,兩年後轉到馬里蘭大學繼續完成細胞生物學博士學位。由於給Alberts財政資助的G.I. Bill項目(Servicemen's Readjustment Act of 1944,軍人安置法案)結束,因爲需要更多錢維持家庭的原因,Alberts最終放棄了攻讀博士學位的機會到NIH找了一份工作,儘管此時他已經完成了博士期間的實驗就差撰寫學位論文了。

所以,Alberts沒有一個博士學位,但是最後跟隨傳奇人物P. Roy Vagelos博士最終找到了第一個被美國FDA批准上市的降膽固醇藥物lovastatin,Alberts當之無愧可以稱爲他汀類藥物研發領域的英雄。

參考資料:

1、https://www.nytimes.com/2018/07/03/obituaries/alfred-alberts-unsung-father-of-a-cholesterol-drug-dies-at-87.html?rref=collection%2Fsectioncollection%2Fobituaries&action=click&contentCollection=obituaries&region=rank&module=package&version=highlights&contentPlacement=5&pgtype=sectionfront

2、https://en.wikipedia.org/wiki/Lovastatin

3、https://en.wikipedia.org/wiki/P._Roy_Vagelos

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