納斯達克生物科技公司長文分析——疫苗類公司系列（一）

作者：格格；

微信公衆號：蹊之美股生物醫藥；

雪球號：Caesar_Biotech；

主要公司：Novavax, Inc.(NASDAQ:NVAX)

包括公司：GlaxoSmithKline(NYSE:GSK)

Novartis AG(NYSE:NVS)

Sanofi(NYSE:SNY)

導言 醫學之最高境界---“防病”。Novavax這家公司就是其中之一。該公司被比爾及梅琳達蓋茨基金會慈善基金資助就證明了這點。

在嬰兒中，在美國，20%～25%的嬰幼兒肺炎和50%～75%的毛細支氣管炎由合胞病毒RSV引起，是嬰兒住院治療的主要因素，在全球是繼瘧疾後的第二大的兒童死亡原因。在大於60歲的老人中，RSV是嚴重下呼吸道感染導致住院和死亡的的最主要原因。而且RSV感染能導致慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease COPD）、哮喘、充血性心力衰竭的發生及惡化。在美國，每年的感染率爲2.5million，RSV被認爲與每年64million老人的發病率和死亡率有關。文獻報道，在2014年，此病導致207,000的住院人數和約900,000年齡大於65的老人的醫療干預有關。兒童中，在美國，RSV導致5歲以下兒童約57,000名住院，而大部分兒童患者都小於1歲，特別是6個月以下的年齡。而這個病毒產生的機體免疫性持續時間短，效果弱，能導致人反覆被感染。

Summary

Novavax公司是家專注於疫苗研究的公司，公司擁有自有的新型重組納米顆粒疫苗技術平臺及Matrix-M™佐劑技術，技術壁壘及疫苗的生產壁壘高。

RSV及流感疫苗的市場巨大，公司目前的RSV及流感疫苗進展順利，市場相對於公司的目前市值非常大。

目前價格在最近公開發行股票後，股價較低。有長期投資價值。公司目前還存在的問題是招募的人羣數量很大，每年燒錢的速度較快，這需要進一步密切關注。

Novavax是一家臨牀階段的疫苗研發公司，利用公司獨特的新型重組納米顆粒疫苗技術，已研發出高效的針對多種致病體的疫苗，管線包括RSV、季節性流感、埃博拉病毒、Zika病毒等疫苗研製，目前管線進展順利，公司目前市值非常具有吸引力，是2018首選關注的公司之一。公司目前市值$6.2億（2018.4.16收市後）。

一、流行病學及市場

人類呼吸道合胞病毒（Human Respiratory Syncytial Virus, HRSV or RSV）

RSV是下呼吸道感染的最主要原因，也是嬰兒及兒童下呼吸道病毒感染的最主要原因，可引起間質性肺炎及毛細支氣管炎。RSV爲中型單股反鏈RNA病毒，屬於副粘液病毒科，肺病毒屬，只有一個血清型。RSV在電鏡下所見與副流感病毒類似，病毒顆粒大小約爲150nm，較副流感病毒稍小，對乙醚敏感，無血球凝集性，在人上皮組織培養形成特有的合胞（syncytium），病毒在胞漿內增殖，可見胞漿內包涵體。

幼：在美國，20%～25%的嬰幼兒肺炎和50%～75%的毛細支氣管炎由合胞病毒引起。是嬰兒住院治療的主要因素，在全球是繼瘧疾後的第二大的兒童死亡原因，而這個病毒產生的機體免疫性持續時間短，效果弱，導致人能反覆被感染。所以，RSV疫苗被WHO列爲全球最優先發展的疫苗之一。

老：在大於60歲的老年人中，由於免疫系統能力下降，RSV感染的幾率也很高。RSV不同於流感，RSV是嚴重下呼吸道感染導致住院和死亡的的最主要原因。而且RSV感染能導致慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease COPD）、哮喘、充血性心力衰竭的發生及惡化。在美國，每年的感染率爲2.5million，RSV被認爲與每年64million老人的發病率和死亡率有關。文獻報道，在2014年，此病導致207,000的住院人數和約900,000年齡大於65的老人的醫療干預有關。

兒童：在美國，約有18million的6個月至5歲的兒童，RSV導致5歲以下兒童約57,000名住院，而大部分兒童患者都小於1歲，特別是6個月以下的年齡。

全球市場：下圖爲RSV前九大國家的人羣及全球市場預估峯值，大於$1.5B。

季節流行性流感（Seasonal Influenza）

流感是世界範圍的感染性疾病，在人羣中的症狀從輕度至威脅生命，甚至死亡。嚴重的感染不僅發生在易感人羣中（兒童及老人），而且也發生在一般人羣中，那是因爲，流感獨特的菌株，大部分人體內都沒有保護性的抗體。世界範圍內，每年約1million人死於流感，每年大約有5%-10%的成人患流感，約20%-30%的兒童患流感，導致不同程度的症狀、住院和死亡。

美國CDC推薦所有6個月的兒童及老人每年都需要使用季節流行性流感疫苗。流感疫苗的市場增長明顯，從Top7國家（U.S., Japan, France, Germany, Italy, Spain and UK）的市場來看，潛在的市場從2012-2013的$3.2 billion增至2021-2022年的$5.3 billion。

埃博拉病毒（Ebola Virus EBOV）

EBOV最早被稱爲Ebola出血性發熱，是一種嚴重，並常常致命的病毒。多種病毒株已被分離出來，最近分離出的Makona病毒株，能導致50-90%的死亡率。目前尚無獲批的治療能中和毒素，有不少都尚處於研究階段項目。NVAX的EBOV疫苗用的就是Makona的病毒株。

二、重組蛋白納米顆粒疫苗技術（Recombinant Protein Nanoparticle Vaccine Technology）

Novavax在一種細胞中生產疫苗納米顆粒，這種細胞是從1970年代的行軍蟲（fall armyworm，Spodoptera frugiperda）的卵巢中分離的，這種蟲子其實就是我們經常會看到的蛾的一種，細胞系被稱爲Sf9昆蟲細胞。當Sf9被桿狀病毒（baculovirus BV）感染後，這種細胞就能獲得幾乎永久存活。而這個BV病毒是僅能感染昆蟲的病毒。BV病毒能用基因工程的方式帶上一個或者多個外來基因，用來感染並編程（Program）Sf9細胞來生產需要的蛋白。Novavax就是用Sf9系統來重組蛋白納米顆粒來增強產生抗體的能力。

具體是這麼做的：公司首先鑑別出RSV的融合蛋白（F-protein）是疾病的重要表面蛋白，然後首個找到F蛋白的基因序列，克隆到BV上去，用BV轉染Sf9細胞，生產重組RSV的F蛋白，蛋白自己能正確摺疊，並經過一系列的修飾，最終轉運至細胞表面，正確的摺疊和修飾的蛋白被提取和純化，同時能保留三維結構和生物活性，最終在疫苗中作爲有免疫原性的分子。而自然界的RSV病毒中，F蛋白結構是不穩定的，且不能很好的產生免疫原性，這也是機體會反覆感染RSV病毒的原因。

Novavax的科學家對分子做了特異性修飾來保證其分子的穩定性，同時還設計了重組F蛋白自組裝入納米顆粒結構中，這個結構大小和RSV病毒差不多，也會加強免疫反應。公司認爲，這種重組基因編輯的方法能提供強力的並有功能的免疫原性。而且在今後能用於更廣泛的其他病毒，細菌，寄生蟲等的疫苗研製上。

這種技術優勢還在於，不像傳統的流感疫苗的生產，公司不需要去培養真實的流感病毒，獲得雞蛋的胚胎，培養病毒或選擇新的病毒株去培養。這種50年的老方法需要4-6個月的時間去培養新的病毒株，而且需要大量的投資用來生產疫苗。

Matrix-M™是Novavax新一代的皁素爲基礎的輔劑，優點是能減少抗原的用量，同時對體液免疫和細胞免疫都起作用，能通過局部淋巴結加強免疫作用，對全身無影響，從而可以應對如埃博拉，流感這樣快速出現的需要大量抗原的疾病。

三、管線進展及分析：

1. RSV病毒疫苗管線 (the Prepare Trial)

RSV病毒疫苗，主要針對3個不同人羣，1.通過給孕婦注射疫苗，產生抗體，傳給嬰兒，能在嬰兒出生後3個月內獲得針對RSV病毒的保護，目前進展最快，已至臨牀3期試驗；2. 針對老年人（60）的RSV獲得免疫；3. 6個月至5歲兒童的針對RSV病的的保護。儘管在1998年由MedImmune研發的Palivizumab (Synagis®)單抗上市，專門針對新生兒下呼吸道RSV感染的患者，目前全球尚無針對RSV病毒的疫苗上市。Palivizumab也是針對病毒的同一靶點。公司採用的技術和人羣市場大小見前兩部分內容；

孕婦人羣指徵：公司在2015年12月份開展了5000至8255名健康孕婦的3期臨牀試驗，預計4年完成臨牀試驗。這個臨牀試驗獲得BMGF$89.1 million的資助，同時在2015年與BMGF達成協議，在一些中低收入國家，將以較低可以接受的價格上市。Efficay：2015年9月2期臨牀試驗結果，50名孕婦，試驗組中anti-F IgG平均提高14倍，在針對RSV/A和RSV/B的滴度（微量中和法）提高2.7倍和2.1倍。對照組中抗體量沒有發生變化。嬰兒中抗體的量是母親中的90-100%的量，說明經胎盤遞送至胎兒的抗體非常有效。美國FDA給予這一指徵Fast Track designation。下圖是針對孕婦的3期臨牀試驗的設計概況。

老年人羣指徵：2017年7月，公司公佈臨牀2期試驗結果，共300名南半球老年，結果顯示用磷酸鋁或者Matrix-M作爲輔劑都能明顯增強免疫原性，加輔劑或者單用疫苗的安全性和耐受性都很好。在2016年，公司宣佈了Resolve™的結果（2015-16年RSV season3期臨牀試驗），同時，公司還開展了多個不同的Resolve臨牀試驗，具體情況見下表。同時發現季節性的變化會影響疾病的發生率，如E-201，在那一年發病率很高，用了疫苗的人羣明顯看到了保護作用。好幾個臨牀試驗能解決一個問題，即，在一些感染率很低的年份，很難證明疫苗的有效性。

對Resolve試驗的分析還表明RSV疫苗減少61%的COPD的住院率，E-201就支持這個結果，而COPD的惡化，就是一個unmet的醫學需求，會產生較大的醫護成本。公司計劃在2018年開展一個2期臨牀試驗，來評估COPD的惡化，作爲一個前瞻性終點事件。這樣可以在更加易感性的人羣中評估疫苗的有效性。

在2015年1600例老年人羣的2期臨牀試驗中，疫苗能減少41%的RSV感染，也能減少45%的下呼吸道感染症狀，臨牀試驗中RSV感染率爲4.9%，其中95%是下呼吸道症狀。疫苗也能減少64%嚴重的RSV感染病例。

兒童指徵：1期臨牀試驗結果顯示，加用輔劑後，疫苗能讓兒童產生anti-F IgG和PCA antibody約10倍以上，未加輔劑，疫苗能讓兒童產生6倍以上的anti-F IgG和PCA antibody。

下圖爲公司RSV管線研發進展及計劃

2. 季節性流感管線

對於季節性流感，由於公司獨特的技術平臺，不同於傳統的疫苗生產，公司研發還是有優勢的，比如生產的效率會很快，同時成本也較低。公司在這一指徵中研製納米顆粒型流感疫苗，疫苗能顯露出保守抗原區域，能產生多種流感病毒株的抗體。下圖是納米重組流感疫苗與已上市的賽諾菲的Fluzone® High-Dose (“Fluzone HD”)的頭對頭比較結果。在免疫原性，產生中和抗體的量，幾何平均滴度（geometric mean titer）都優於這個已上市產品。公司的和賽諾菲的流感疫苗都針對3個相同的病毒株，A/Michigan (H1N1)，A/Hong Kong (H3N2)，B/Brisbane。

下圖爲流感納米疫苗的副作用。

下圖是納米流感疫苗的研究進展計劃。

3. 埃博拉病毒疫苗，臨牀前試驗顯示，種植疫苗的猩猩中，保護率爲100%，1期臨牀試驗顯示，在230名健康成人中，免疫原性無論在加不加佐劑的情況下，都非常強，雙次計量的疫苗產生的幾何平均反應相當於基線的500-750倍。

4.流感與RSV結合疫苗，RSV/influenza呼吸道疫苗尚在臨牀前試驗中，早期的臨牀前試驗結果認爲，這樣的結合疫苗是可行的。

四、同類公司競爭及Novavax疫苗發展歷史

同類競爭公司：

1.Novartis AG(NYSE:NVS)諾華的融合後RSV F三聚物疫苗臨牀前實驗表明可誘導產生高滴度RSV中和抗體，保護抵禦病毒感染，2014年開始健康成人人羣的臨牀1期試驗。

2.GlaxoSmithKline(NYSE:GSK)葛蘭素史克的RSV疫苗在2013-2014年開展健康男性RSV疫苗1期臨牀試驗，2015年在健康婦女人羣中開展二期臨牀。

3.Palivizumab (Synagis®)單抗是由MedImmune研發的，在1998年上市，專門針對新生兒下呼吸道RSV感染的患者。

4.Sanofi(NYSE:SNY)賽諾菲的Fluzone® High-Dose (“Fluzone HD”)是針對流行性感冒的疫苗，這是競爭產品，早期數據NAVX的數據已相對這疫苗顯示優勢，未來的數據在頭對頭研究中可以進一步做比較。

5.現在疫苗管線進展最快，適應症人羣最大的就是Novavax公司，其次是GSK。

Novavax疫苗發展歷史：

1980年公司科學家發現了“Sf9”昆蟲細胞的永生現象，而且在感染BV病毒時，能生產重組蛋白；

2009年開始臨牀前研究；

2010-2013年公司開始RSV F疫苗的臨牀1期試驗；

2013年公司宣佈孕齡期婦女RSV F疫苗的臨牀2期試驗結果，結果顯示在所有不同劑量的疫苗中機體能產生足夠的anti-F IgG；2013年同年，NAVX又開展了針對孕齡期婦女的臨牀2期劑量確認臨牀試驗；

2014年NAVX宣佈正面的孕齡期婦女的2期臨牀試驗；2014年同年，公司開展經孕婦保護嬰兒的臨牀2期試驗，針對老年人的臨牀2期試驗，並獲得FDA針對經孕婦保護嬰兒人羣的Fast Track Designation。

2015年，公司首次宣佈RSV疫苗針對所有人羣有效性的前瞻性臨牀研究。

公司還得到的慈善基金的資助，如比爾及梅琳達·蓋茨基金會的資助

綜上所述，Novavax公司是家專注於疫苗研究的公司，公司目前的RSV及流感疫苗進展順利，技術壁壘及疫苗的生產壁壘強，市場相對於公司的目前市值非常大。目前價格在最近公開發行股票後，股價較低。很有長期投資價值。公司目前還存在的問題是招募的人羣數量很大，每年燒錢的速度較快，這需要進一步密切關注。

五、Valuation（現金及估值）

截止2017年12月，公司尚有現金$157.3M，公司2017年虧損$183.8M，2016年虧損$280M，錢燒的飛快。2018年4月11日公開發行股票，$1.65/股，共融資$57.5M。

六、機構及管理層持倉情況

公司管理層的履歷上來看還是相當不錯，行業經驗豐富，在同類公司中工作經驗豐富。

CEO Stanley C. Erck was named President and Chief Executive Officer of Novavax in April 2011. He became a Novavax Director in June 2009 and beginning in February 2010, served as its Executive Chairman of the Board. From 2000 to 2008, Mr. Erck was President and Chief Executive Officer of IOMAI Corporation, leading the company through an initial public offering and a merger with Intercell, an Austrian vaccine company, and through the development of a late-stage infectious disease product candidate. Prior to Iomai, Mr. Erck served as President and Chief Executive Officer of Procept, a publicly traded immunology company; as Vice President, Corporate Development at Integrated Genetics (now Genzyme), and in management positions within Baxter International. Mr. Erck currently sits on the Board of Directors of BioCryst Pharmaceuticals, MaxCyte, Inc. and the MdBio Foundation. He received his undergraduate degree from the University of Illinois and his Masters in Business Administration from the University of Chicago Graduate School of Business.

前十大股東持倉情況

投資風險

該主題的主要投資風險點在公司資金消耗太快，臨牀試驗結果差，結果好，但仍不能被美國FDA批准，競爭者的研發速度快，且結果更好，新的競爭者的加入，儘管公司的現金充足，在未來2-3年仍需較多股權稀釋。

Disclosure: I am/we are long NVAX

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