中国是全球糖尿病负担最高的国家，2013年估算患病率为10.9％[1]。与西方人群相同，中国2型糖尿病（T2DM）患者心血管死亡、心肌梗死、高血压和卒中等心血管事件风险显著升高。低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是T2DM患者血脂异常治疗的主要目标，中国成人血脂异常管理指南对T2DM高危患者推荐基于他汀类药物的治疗将LDL-C维持在＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）[2-3]。虽然按指南推荐均应接受他汀类药物治疗，但我国T2DM患者LDL-C达标率并不理想，社区诊所或医院约有60％~72％的T2DM患者LDL-C未达标[3]。中国患者LDL-C降低不够理想可能与对大剂量他汀类药物治疗不耐受和他汀类药物相关不良反应导致利用不足有关[4-5]。因此，中国患者迫切需要在最大耐受剂量他汀基础上加用新的降脂治疗措施。中国人民解放军总医院陈韵岱教授等最新在线发表于《Diabetes，Obesity and Metabolism》的BERSON研究预先定义的亚组分析结果证实，在T2DM合并高脂血症或混合型血脂异常的中国患者中，他汀治疗基础上加用依洛尤单抗[140 mg，每2周1次（Q2W）或420 mg，每月1次(QM)]与加用安慰剂相比可显著降低LDL-C水平(12周时，Q2W：−85.0%；QM：−74.8%），并显著改善Non-HDL-C、 ApoB100、总胆固醇、 Lp(a), 甘油三酯、HDL-C和VLDL-C，且依洛尤单抗组和安慰剂组在血糖控制方面无差异[3]。

研究设计

BERSON研究是一项全球性、为期12周、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，共纳入986例T2DM合并高脂血症或混合型血脂异常的患者，其中451例为中国患者，在阿托伐他汀20 mg/d治疗基础上，按2:2:1:1随机分组，分别接受皮下注射依洛尤单抗140 mg Q2W、依洛尤单抗420 mg QM、安慰剂Q2W或安慰剂QM治疗，评估依洛尤单抗对LDL-C（主要终点）、Non-HDL-C、ApoB100、总胆固醇、甘油三酯、VLDL-C和HDL-C自基线的变化情况（次要终点）及安全性。

有效性终点

与安慰剂相比，12周时，依洛尤单抗Q2W和QM组分别使LDL-C最小二乘均值降低85.0%（图1）和74.8%（图2），LDL-C最小二乘均值绝对降低分别为-1.9 mmol/L和-1.7 mmol/L（上述所有 P值均＜0.0001），LDL-C＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）的患者比例分别为96.4%和95.1%；第10周和第12周LDL-C均值分别降低80.4%和81.0%，LDL-C最小二乘均值绝对降低均为-1.8 mmol/L（上述所有 P值均＜0.0001）；LDL-C＜1.8 mmol/L（70 mg/dl）的患者比例分别为97.2%和95.3%。联合主要终点的亚组分析证实依洛尤单抗治疗对中国患者所有亚组的影响一致。依洛尤单抗140 mg Q2W组给药后第8周、第10周和第12周依洛尤单抗谷浓度相当，依洛尤单抗420 mg QM组第8周和第12周谷浓度相当。

图1. 依洛尤单抗140 mg Q2W组与安慰剂组LDL-C相对基线的平均百分比改变

图2. 依洛尤单抗420 mg QM组与安慰剂组LDL-C相对基线的平均百分比改变

无论对非中国亚组还是中国亚组，依洛尤单抗Q2W和QM与安慰剂相比均显著降低联合主要终点。对第10周和第12周LDL-C均值，与安慰剂相比，中国患者较非中国患者在依洛尤单抗降低LDL-C方面的治疗差异分别为19.0%（Q2W，校正后P＜0.0002）和20.3%（QM，校正后P＜0.0001）。12周时，LDL-C降低相应的差异分别为25.1%（Q2W，校正后P＜0.0001）和18.2%（QM，校正后P＜0.0003）。

安全性终点

与总体人群一样，中国患者亚组在研究期间未观察到血糖参数相对基线的显著改变，依洛尤单抗组和安慰剂组从基线到第12周的HbA1c中位数变化均为0.2％，FSG中位数变化均为0.1 mmol/L。研究期间未发生致死性AE。患者均未检测出抗依洛尤单抗结合或中和抗体阳性。

小结

BERSON研究是第一个纳入中国患者、专门针对T2DM的PCSK9抑制剂研究。BERSON研究预先定义的这项亚组分析证实，与安慰剂相比，在他汀治疗基础上接受依洛尤单抗Q2W或QM治疗的中国T2DM合并高脂血症或混合型血脂异常患者LDL-C显著降低75%~85%，non-HDL-C显著降低63%~81%，其他致动脉粥样硬化的血脂指标亦显著改善，且整体安全性与既往依洛尤单抗全球性研究报告相似，耐受性良好，不影响T2DM患者的血糖控制。与他汀治疗+安慰剂组仅24%~25%的患者LDL-C达标相比，他汀+依洛尤单抗可以使超过90%（95%~97%）的中国患者实现LDL-C＜70 mg/dl。考虑到既往中国和东南亚社区医院或诊所研究中，绝大多数糖尿病合并心血管疾病危险因素患者接受他汀类药物或其他降脂疗治疗未达到LDL-C推荐水平，因此该研究结果尤为值得关注，中等强度他汀基础上加用PCSK9抑制剂依洛尤单抗的策略有助于极大改善这一现状，是应对LDL-C达标率挑战的有力武器。

专家简介

参考文献

[1] Wang L, Gao P, Zhang M, et al. Prevalence and Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013. JAMA. 2017;317(24):2515-2523.

[2] Joint Committee for Guideline Revision. 2016 Chinese guidelines for the management of dyslipidemia in adults. J Geriatr Cardiol. 2018;15(1):1-29.

[3] Chen Y, Yuan Z, Lu J, et al. Randomised study of Evolocumab in Patients With Type 2 Diabetes and Dyslipidaemia on Background Statin: Pre-Specified Analysis of the China Population From the BERSON Clinical Trial. Diabetes Obes Metab. 2019 Mar 9.

[4] Tomlinson B, Chan P, Liu ZM. Statin Responses in Chinese Patients. J Atheroscler Thromb. 2018;25(2):199-202.

[5] Wu N-Q, Guo Y-L, Ye P, et al. Statins usage and target achievement of LDL-C level in Chinese patients with coronary artery disease impacted by 2013 ACC/AHA cholesterol guideline. IJC Endocr Metab. 2017;14:33-37.