自闭症的基因测序分析（3）——欧洲加速自闭症基因检测的步伐

摘要：随着对自闭症患者进行基因检测的需求日益增长，许多欧洲国家正在考量伴生而来的各种科学伦理问题。她说：“最好的情况是任何进入自闭症诊所或者儿科神经精神科的儿童都应当自动被送去进行基因检测。

作者：Marta Zaraska

科普作家。她的作品曾经发表在《华盛顿邮报》，《科学美国人》，《波士顿环球》等媒体。她发表过两部小说作品，还曾经为《国家地理杂志》撰写游记。

▼

导读

尽管当前有很多关于自闭症的基因与环境研究，但是还没有确定的结论。就基因而言，现在普遍认为与自闭症有关的基因至少100个。而基因突变被认为是造成自闭症的原因。然而，在这100多个相关基因，甚至那些最可能的基因中，也不是每一次突变都造成自闭症。科研上，大规模基因测序从而进行大数据分析，是当前的一个主要方向。

从科研的角度上来说，我们鼓励基因测序项目。但是，目前商业测序也非常火爆，有的甚至宣称可以进行自闭症的诊断，或者给二胎提供参考。

要不要进行基因测序，是大家经常问到的一个问题。

在此，小丫丫平台将翻译一系列关于自闭症基因测序的文章。我们希望，家长和业界能够从中找到自己的答案。文章的观点不一定完全正确，小丫丫也不一定完全认同所有观点。本着尊重原创者的原则，尊重Simon基金会的原则，我们忠实地翻译出来。

▼

随着对自闭症患者进行基因检测的需求日益增长，许多欧洲国家正在考量伴生而来的各种科学伦理问题。

▼

Gabin Savard是个沉默的孩子。他已经两岁了，精力充沛却不会说话。这让他的父母Marylou和Laurent变得越来越担忧。Gabin的发育一直比他的哥哥Sébastien要慢得多。虽然他的家人查阅了各种育儿书籍，但所读到的只是加深了他们的担忧。他们在Gabin的定期体检时不断向儿科医生提出他们的困扰，但医生并不觉得有什么可担心的，还开玩笑安慰他们： “也许他并没有什么要说的啊？”。作为法国著名的喜剧演员，Laurent Savard却不觉得这有什么好笑的。

当Gabin快到4岁却仍然没有说话的时候，他的父母决定带他去见一个儿童精神科医生。这个医生诊断Gabin有自闭症。这样的诊断虽然有助于解释Gabin的沉默，但同时也提出了新的问题：作为Gabin的父母，他们能做些什么或者应该做些什么？ Gabin最终会说话吗？他们可以期待什么样的进展？

似乎没有人知道答案。在继续寻求帮助大约一年以后，Savards夫妇带着Gabin到了巴黎的Robert-Debré大学医院进行评估。这个医院专门研究罕见的儿童疾病。很快他们就接到医院的电话问他们是否愿意参加一项名为巴黎自闭症研究国际同胞对（简称PARIS）的项目。这是一个招募自闭症家庭进行自闭症基因检测的国际项目。Savards夫妇报名参加了这项研究并且提供了很多管唾液和血液样本。随后他们等了一年、两年、五年。Laurent Savard后来回忆： “我们几乎忘记了Gabin曾经参与过这项研究”。

时间到了2012年，Savards家终于从精神病学家Richard Delorme处得到回音，他与遗传学家Thomas Bourgeron一起监督了这个项目。Delorme和他的同事们对Savards家的人进行了基因测序并且分析了每一段DNA，发现Gabin在SHANK3基因中携带突变。（神经元正常连接需要SHANK3基因，而Bourgeron对此已经进行过广泛的研究。）

Laurent说：“我坐在床上想着如何写Shank这个词。我当时以为是Shrank，就像Shrek一样里面有字母r。”，“当Delorme教授告诉我这意味着一种非常严重的自闭症时，我感觉这就像是一场情感上的海啸，既感到确诊后的宽慰，同时又好像被人在头上猛击一拳，备受打击。“

SHANK3基因突变在所有自闭症患者中约占0.7％，在有智力残疾的自闭症患者中约占2％。

但是Gabin的父母体内都没有这个基因突变——这意味着它在Gabin身上是后天自发产生的。自发的基因突变往往会产生严重影响，而Gabin很可能会一直不会说话; 在16岁时，他仍然只会说几个词，不会写字和数数。他也经常过于活跃以至于发生运动抽搐。但从另一个方面来说，Gabin是个轮滑高手。Laurent Savard利用他自己的名人身份公开谈论他儿子的自闭症。他说其他自闭症儿童的父母经常向他寻求建议：比如他是如何争取到为他的儿子进行全基因组测序的？他说：“这真的只是运气。”Gabin在正确的时间出现在正确的地方：他们偶然访问Robert-Debré大学医院时PARIS正在进行志愿者招募。

在法国，大概三分之二的自闭症儿童接受了由国家卫生服务机构支付的某种基因检测。这个数字是美国的两倍。美国的医疗保险公司通常不承担基因检测的费用。大多数患有自闭症的法国儿童都会接受与脆性X综合征相关的筛查，或者“染色体微阵列分析”。后一种测试能检测出与自闭症相关的大片段DNA缺失或复制。针对具有严重性状的儿童，一些医院还使用一组基因套件来检测与该病症密切相关的99个基因。但是这些针对性的测试只在不到30％的时候有结果。而且很少有自闭症儿童在除了研究项目之外接受更全面的检测。为了改善这种状况，一些欧洲国家的政府正在调整基金的方向用以扩大诊所日常能提供的基因检测数量。例如，如果Gabin出生在荷兰，他的医生可能会选择对他的外显子组来进行测序，也就是他的基因组中进行蛋白质编码的部分。鹿特丹伊拉斯姆斯大学分子神经科学教授Ype Elgersma说道： “我们处于一个过渡阶段。所有人都正在转向全外显子组测序，而不只是测试一两个，三四个基因。“

滑轮高手：Gabin Savard在4岁时被诊断患有自闭症，一年以后他参加了一项遗传研究。

同样的，法国和英国已经启动了雄心勃勃的计划来建立测序设施，创建数据库并将基因检测结果整合到标准的医疗保健中。英国于10月宣布计划在未来五年内对500万个基因组进行测序。虽然法国医药基因组2025计划的项目包含范围比较小，但是Bourgeron表示它将有助于为全基因组的常规测序提供说服力。这两个项目都可能为自闭症患者提供更多接受检测的机会。例如，在英国的13个中心已经从1月份开始向患有癌症和包括自闭症之内无法解释病症的病人提供全基因组测序。

这种向基因检测转移的运动是欧洲对于自闭症态度转变的一部分。自闭症-欧洲是一个跨越38个国家的自闭症倡导组织，该组织主席Zsuzsanna Szilvasy提到，欧洲大陆在大约十年前主要关注与自闭症有关的社会问题，比如权利和以及如何获取资源。 “美国和欧洲之间存在着非常巨大的差异。”然而，欧洲现在正在将注意力转移到遗传服务上——其中部分是为了回应父母们的要求。随着这些国家扩大对自闭症人群的基因检测，他们的努力可以为其他地区提供实践中学到的经验教训。他们收集的大量数据还可以帮助科学家将更多的遗传变异与自闭症联系起来，最终让基因检测对所有人都更有价值。

▼

成长的烦恼

在某些方面，欧洲一直是自闭症基因检测领域的领导者。欧盟以及它在工业界和各个机构的合作伙伴在一项名为EU-AIMS的合作项目中投入了大量资金。这是世界上对于自闭症研究最大的单项拨款。该项目的第一阶段是从2012年4月到2018年3月，希望找到自闭症的生物标志物；项目的下一阶段AIMS-2-TRIALS已经在6月启动，专注于开发和测试自闭症的方法。负责该项目遗传研究的Bourgeron说：“在一两年内，我们将拥有一个可以访问该项目所有遗传信息的网站”。

欧洲委员会是一个拥有47个成员国的人权组织，是世界上第一个编写关于基因检测法律的机构。该文件叫做人权和生物医药公约，简称Oviedo公约，于1997年首次公布，几年后美国起草了类似立法。该文件承认个人拥有了解自己遗传背景的权利，禁止基于遗传背景的歧视，并且引入遗传咨询的权利。

2008年的后续条约进行了多项补充，包括禁止直接面向对有与健康相关的遗传突变体的消费者的基因检测。在过去十年中，29个欧洲国家已将该公约纳入各自的国家法律，5个国家已经批准了后续条约。欧盟的19个成员国在去年签署了一份声明，要求跨国界分享基因组健康数据，目标是到2022年完成对于100万个基因组的测序。

然而，尽管有这些承诺，但仍没有一条法律可以在整个欧洲都有效。这种缺乏统一法规的情况使得从事医疗保健的专业人士陷入困境，不知道如何才能增加对于自闭症或其他疾病的基因检测。在签署了Oviedo公约却未批准该公约的瑞典，有一些地区的医生可以购买全套基因检测，而其他地区的医生则没有。斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院神经精神病学助理教授Kristiina Tammimies说： “看起来在全国各地非常不同。”

紧急请求：Gabin的父亲同时也是法国著名喜剧演员Laurent Savard说，许多父母希望对他们孩子的基因组进行测序。

在德国，基因测试也可能根据具体哪个实验室进行分析而有所不同。对于包括自闭症在内的任何疾病，德国的医疗服务机构支付最多两万五千个碱基或者五到七个基因的测序费用。临床遗传学家经常将血液样本送到实验室，而没有说明应该测试哪些基因。这些实验室会测试数以千计的基因，然后向医生提供其中一部分相关基因的结果，最后医生只能对这部分的基因测试向政府或医疗保险机构收取费用。Leipzig大学医院人类遗传学研究所所长 Johannes Lemke说：“每个诊断实验室都有自己的秘方。” 任何一位希望对更多例如外显子组或全基因组进行测序的临床医生，都必须申请预批准，而其中只有不到10%的案例能被批准。Lemke说：“这几乎不值得申请。”

在奥地利，政府不支付对于自闭症的任何基因检测费用。奥地利科学技术研究所组长Gaia Novarino说：“很多沮丧的父母都联系过我。他们给我打电话，写信；他们说，'我们听说过基因检测，我们希望进行测试——如果你能做到，我们可以支付费用。'但是我总是不得不拒绝。“ Novarino和她的同事正试图从政府或者保险公司获得资金用于在维也纳提供基因测试。她说：“最好的情况是任何进入自闭症诊所或者儿科神经精神科的儿童都应当自动被送去进行基因检测。那是我的梦想。”

但是在西班牙的情况表明，资金只是其中一种障碍。根据在2017年的一项研究，尽管西班牙政府承担了自闭症基因检测的费用，只有大约一半的自闭症儿童被提供了基因检测。在这被检测的一半儿童中，只有大约25％选择了微阵列分析。这可能是因为在西班牙，很少有临床医生和家庭知道基因检测的好处。2017年的另一项分析表明，只有2.5％的西班牙儿科神经科医生会为他们看诊的怀疑有遗传病的儿童订购全基因组测序服务。

▼

对于隐私的担忧

即使临床医生和家属了解现有的基因检测并且费用已经被承担，他们仍然会因为对如何解读检测结果存在困惑而可能避免进行检测。个人隐私权与披露基因测试结果的原动力之间的平衡在国家之间有很大差异，部分是因为文化上的不同。基于其中任何一方的极端立场都会对医生和家庭如何进行基因检测产生严重的后果。

在英国，医药基因组学联合委员会建议被检测人与可能从检测中获益的亲属分享检测结果——包括具有心脏病或者特定癌症倾向的家庭成员。如果被检测者选择不披露检测结果，委员会鼓励医生即便是没有得到患者明确同意的情况下也可以联系其家庭成员。许多英国医疗保健人士表示，他们倾向于替患者保密，但同时也担心如果他们不向家庭成员透露潜在风险，他们会因为疏忽而对此负责。

法国的立场比这更进一步：根据一项2011年通过的法律，法国公民有法律义务向其亲属披露与严重疾病相关的任何“严重遗传异常”，前提是有可能存在预防性或者治疗性的措施。但是研究人员仍然在争论哪些基因突变应该被适用于该项法律。

瑞士和荷兰对于基因检测的结果更加不够保密。这两个国家都让保险公司在制定人寿保险政策时考虑这些信息。在挪威，具有某些遗传突变的人，其中包括一些具有与自闭症相关基因突变的人，可能需要为私人医疗保险支付更多费用。虽然该国只有9％的自闭症儿童父母表示他们反对基因检测，但多达67％的人担心他们的孩子会面临保险歧视。

相反，德国对待保密太过于严肃，以至于如果没有父母的书面同意，医生不能与其他医生讨论孩子的检测结果。Lemke说：“有时候它对于实际日常工作来说真的过于严苛。” Lemke将德国严格的法律归功于历史，对于第二次世界大战期间纳粹优生学的强烈记忆。他说：“我们希望真正确保它受到严格的监管，而不会出任何差错。”

根据Oviedo公约，大多数欧洲国家采用法律来保护其公民免受遗传歧视。希腊甚至修改宪法来加入明确的保护。一些国家，比如法国和葡萄牙，禁止保险公司使用基因检测的结果来制定保费水平。其他国家，如英国，则有“软性法律”：自2001年以来，英国政府已经起草了关于什么样的遗传信息保险公司可要求消费者提供的定期指导方针。

▼

改进的空间

专家认为，获得基因检测完全的益处需要更多的指导方针，跨国家的标准化流程，更多的资金以及在医疗专业人员中提高意识。欧洲已经有几项新的倡议可以使整个欧洲大陆对于自闭症患者的遗传检测更加一致。

例如，欧洲医学遗传学委员会在2013年启动了一个在欧洲大陆范围里的遗传咨询师注册系统，并且开始向注册人提供专业的指导。尽管遗传咨询在德国和法国对任何接受检测的人来说很平常，只有少数国家比如法国和挪威才有法律来监管这类工作。（相比之下，在美国只有24％被诊断患有自闭症的儿童会去见遗传咨询师。）

在没有什么别的可供参考的情况下，许多遗传中心也正在借用美国医学遗传学和基因组学学院发布的指导原则。例如，Lemke所在的机构会依赖这些建议来决定如何处理测试中的“偶然”发现，这种结果可能会预测其他医疗问题或者揭示亲子关系。Lemke说：“这些是我们可以参考的。”

此外，欧盟资助的伊萨卡欧洲参考网络，一个由38个专门研究智力残疾和出生缺陷的经认证的实验室和医疗中心组成的小组，正在努力向临床医生和家庭传播指导方针以及其他资源。专家可以通过远程医疗系统提供咨询。该网络还正在努力对整个欧洲大陆开放全外显子组和全基因组测序。根据Elgersma的说法，这个网络应该能够平衡竞争环境，确保“如果你在荷兰得了一种罕见的疾病，那么你并不会比在罗马尼亚得这种病享有更多的好处。”

寻找答案：基因组测序显示Gabin在SHANK3基因中有一个突变，是造成他得自闭症的原因。

所有这些国家都被迫考虑对基因检测不断增长的需求，而其中的大部分来自于患有罕见疾病儿童的父母。对于Gabin来说，他的全基因组序列的检测结果完全改变了家庭对他的自闭症前景的看法。Laurent Savard说他在得知儿子的突变后哭了，但这也使他对于科学的进步抱有希望。他说：“我很快在互联网上看到具有SHANK3突变的小鼠在接受一种分子治疗以后变得正常的消息”， “我当时就憧憬到Gabin有一天会回归正常，开口说话，告诉我他被困住时所经历过的事情。”

Savard明白在动物研究和人体治疗之间存在着巨大的鸿沟，但他对此依然乐观。Savard在他2017年出版的书“Gabin Sans Limites”（“Gabin Without Limits”）中写道：“也许Gabin会弥补失去的时间......他会用很多话淹没我们。我们甚至会因为把听到他说话作为唯一的乐趣而在半夜把他叫醒。“

目前，Savard正在举行一场单口喜剧秀，以提高人们对自闭症和遗传研究潜力的认识。7月13日是法国国庆巴士底日之前的那个晚上，碰巧也是Gabin的生日。在当天法国各地的消防站舞蹈之后，这场表演被称为“Le Bal des Pompiers”(消防员的球)。为了维护Gabin的权利，他说：“幽默是最好的武器。”

原文发表于美国西蒙基金会网站，小丫丫自闭症项目获得该网站授权翻译，声明如下：