【引用本文】孙益红. 早期胃癌行腹腔镜和开腹全胃切除术RCT研究（CLASS-02）进展[J]. 中国实用外科杂志,2019,39(5):433-436.

早期胃癌行腹腔镜和开腹全胃切除术

RCT研究（CLASS-02）进展

孙益红

中国实用外科杂志,2019,39(5):433-436

摘要

胃癌腹腔镜和开腹根治性全胃切除术安全性的多中心、随机、对照临床研究（CLASS-02）是中国腹腔镜胃肠外科研究组（CLASS）成立后的第2个系列研究，目前已基本完成入组和数据核查工作，预计2019年6月将完成数据分析。CLASS-02研究设计及实施过程中对医学伦理学、入组病例基线评估、消化道重建方式、并发症记录、严重不良事件预案、随访、数据管理等方面问题进行了严格的质量控制。CLASS-02研究完成入组将为后续的腹腔镜全胃切除术的有效性Ⅲ期临床研究（CLASS-02.2）奠定基础。CLASS系列研究将助力中国高质量临床研究数据的发布和外科技术创新。

作者单位：复旦大学普外科研究所 复旦大学附属中山医院，上海200032

通信作者：孙益红，E-mail：[email protected]

随着外科微创理念的兴起与深入，微创手术技术逐渐成熟，以腹腔镜为代表的微创外科逐渐成为胃癌外科治疗研究的重要方向之一。中国腹腔镜胃肠外科研究组（Chinese laparoscopic gastrointestinal surgery study group，CLASS）是我国成立最早、多中心合作最紧密的外科临床研究协作组织，其临床研究能力与微创技术水平持续提升。随着CLASS-01局部进展期远端胃癌前瞻性、随机、对照临床研究（RCT）的顺利结束，CLASS-02早期胃癌行腹腔镜和开腹全胃切除术的RCT研究于2016-12-23正式启动，至2018年9月底入组结束。本文将回顾CLASS-02启动以来的研究进程，重点综述其实施过程中所遇到的主要问题、对策和体会，为未来研究提供宝贵经验。

1 研究背景

自1994年Kitano等［1］开展第1例腹腔镜辅助远端胃大部切除术，腹腔镜在胃癌外科治疗中发展迅速，其安全性和有效性一直以来是业界关注的主要问题。远端胃癌领域，已先后开展多个前瞻性随机对照临床试验，包括日本的JCOG0703、JCOG0912和JLSSG0901，韩国的KLASS-01和KLASS-02，以及中国的CLASS-01等，涵盖早期和进展期远端胃癌，其安全性已经得到一致性结果，有效性结果亦有望在近期陆续发布［2-10］。

近年来，近端胃癌的发病率逐步增加。美国SEER （Surveillance, Epidemiology，and End Results）的数据显示，2009年美国近端胃癌发病率是1973年的近4倍［11］。韩国也有报道显示近端胃癌比例由1986—1990年间的5.3%增加至2001—2006年间的14.0%［12］。腹腔镜全胃切除术无疑是下一个有待研究突破的课题。与腹腔镜远端胃切除手术相比，腹腔镜全胃切除的技术要求更高，重建难度和风险远大于远端胃手术，其相关的研究亦刚起步。CLASS-02研究启动之前，仅少量单中心、回顾性研究对其安全性和有效性进行了初步验证，腹腔镜全胃切除术后早期并发症发生率为19.0%～27.5%［13］，其安全性研究已然迫切。此前，日本、韩国和荷兰均已经计划或开始启动有关腹腔镜全胃切除术的临床研究（JCOG1401、KLASS03 、STOMACH）。我国腹腔镜胃肠外科研究协作组（CLASS）的成立和CLASS-01研究的顺利开展，为我国进一步开展腹腔镜全胃切除术等形成了良好的多中心合作机制和积累了丰富的临床研究经验。

2 研究进展

2.1 入组 在我国，由于胃癌在确诊时绝大部分属于进展期， 早期胃癌的比例仅占10%左右，在已接受外科治疗的胃癌人群中早期胃癌的比例亦未超过20％，远低于日本和韩国［14-17］。但即便如此，由于参研中心医疗水平均位居国内前列，有足够丰富的胃癌病例资源，CLASS-02研究入组进展迅速，自2017-01-04开始第1例病例入组之后，截至2018-09-30，病例招募如期完成目标。最终入组227例病人，其中有效病例为214例，剔除13例，开腹组108例，腹腔镜组106例。其中，入组受试者数量最多的两个中心分别是福建医科大学附属协和医院（56例）和复旦大学附属中山医院（43例）。所有病人均完成术后1个月随访，临床试验数据采集系统（Electronic Data Capture System，EDC）系统的数据录入率为100%。

2.2 数据核查与清洗 数据的真实性、有效性和完整性是临床研究质量控制的生命线。在CLASS-02研究中，研究数据前后共经历了3个轮次的核查，包括源数据核查，数据逻辑核查以及人工逻辑审查。源数据核查是通过比对临床原始资料与录入EDC系统的数据的契合度，保证录入数据的真实性。在此过程中，不进行数据有效性检查，仅比对一致性。完成源数据核查后，其次进行的是数据逻辑核查，主要评价输入的数据域与其预期的数值逻辑、数值范围或数值属性等方面是否存在错误。该过程的核查主要通过SAS软件，由统计专家及研究者共同制定逻辑判断规则，对整个数据集进行分析，既要允许某些录入正确的极值存在，又能过滤掉错误的数据录入，使得整个数据集能够真实地还原研究的过程。在完成数据逻辑核查之后，CLASS-02研究最终会由研究者对整个数据集进行双人人工逻辑审查，以排除计算机程序无法识别的特殊错误，确保数据的完整有效。截至本文成稿之时，CLASS-02的数据逻辑核查工作已接近完成。

2.3 数据分析 在完成数据的清洗工作之后，数据集将进行冻结，开始进入下一步的数据分析工作当中。数据分析主要由统计专家进行，分析方法应与研究方案中的统计分析计划保持一致。分析内容包括：受试者分布情况、人口学资料和基线特征分析、依从性分析、疗效分析、安全性分析等。最终根据主要研究终点的统计分析结果，结合次要指标结果、研究设计类型、样本量以及试验的完成情况，作出证据的充分性及有效性证明，最终给出统计学结论，即针对主要研究终点的统计假设是否成立，并描述其统计结果。预计本项工作将在2019年6月底完成。

3 主要问题与对策

3.1 研究设计、实施与医学伦理学保证 科学性和伦理性是临床试验发展至今最为重要的关键词。现代外科的发展离不开外科技术的创新和外科医生的推动，在技术创新和临床实践过程中，如何保护病人的安全和利益，遵从医学伦理学原则尤为重要，惟有充分保护病人利益，方能真正推动腹腔镜外科技术的发展。与腹腔镜远端胃切除手术相比，腹腔镜全胃切除的技术要求更高，重建难度和风险远大于远端胃手术，因此腹腔镜技术创新在全胃切除术中的应用尚存在相对不确定性，不可避免地有可能会给病人带来风险。在CLASS-02研究设计阶段，CLASS协作组耗时近2年，旨在充分调研国内腹腔镜技术的现状，最终遴选出技术水平相对领先的14家胃癌中心入围，不仅具有中国地域的广泛代表性，同时具备胃肠肿瘤微创外科医疗科研水平的相对权威性，以确保研究风险可控；研究过程全面知情同意，保证病人对腹腔镜全胃切除新术式的特点和可能存在的优劣性，包括手术的各个环节、术者的技术经验以及备选的手术方案等信息的知晓。此外，CLASS-02研究协作组还引入了临床试验第三者责任保险制度，进一步增强了的本研究实施过程中的风险控制能力。

3.2 基线评估 CLASS-02研究对象是临床分期为cStage I期（T1N0M0、T1N1M0、T2N0M0）的胃体、胃底或食管胃结合部腺癌病人，术前基线评估的准确性是保证研究质量的前提。本研究的肿瘤学评估是在白光内镜检查（white light endoscopy，WLE）基础上，结合超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS）、CT等影像学检查结果进行综合评估。多排螺旋CT（Multi-detector computed tomography，MDCT）及EUS为浸润深度（T分期）和淋巴结转移状态（N分期）的评估提供了技术手段，但具体判断标准仍存在相当大的争议。EUS下，淋巴结回声类型、边界及大小是主要的判断标准，一般认为转移性淋巴结直径常＞1 cm，多为低回声结构，其回声常与肿瘤组织相似或更低，边界清晰、内部回声不均匀；而非特异性炎性肿大淋巴结常边界模糊、内部回声均匀。与高清白光内镜评估相比，EUS对早期胃癌 的T分期判断的准确性并没有实质性的提高，尚无足够证据支持EUS成为早期诊断的常规手段，本研究中亦非常规应用，而是根据所在单位条件和医生经验酌情联合应用，以提高临床分期准确性［18-20］。

3.3 消化道重建 消化道重建是早期胃癌腹腔镜全胃切除手术中的主要难点，亦是本研究前期调研阶段协作组最为关注的问题。本研究在消化道重建方面原则上没有限定单一的吻合方式，方案规定可选择小切口辅助或完全腹腔镜下，应用圆形吻合器、线形吻合器或手工吻合完成，推荐采用最为熟悉和常用的食管空肠Roux-en-Y重建方式。除小切口辅助下按传统开放模式完成重建的方法之外，完全腹腔镜下的重建方式采用的是不同术者个人所擅长的术式，如此可最大程度降低技术风险，以及重建技术学习曲线问题带来的研究偏倚。本研究中全腹腔镜吻合方式包括（1）采用反穿刺法或经口置入抵钉座装置（Orvil TM），使用圆型吻合器行食管空肠端侧吻合。（2）使用直线型吻合器行食管空肠侧侧吻合，主要术式包括食管空肠功能性端端吻合（FEEA）、食管空肠顺蠕动侧侧吻合（Overlap法）、延迟离断小肠的改良Overlap 法以及π型吻合等。

3.4 并发症与严重不良事件 本研究为腹腔镜全胃切除术的安全性研究，全面准确的并发症记录是确保研究质量的关键。以往，国内回顾性或单中心前瞻性临床研究报道的数据中，普遍存在并发症发生率低或不完整，亦是在国际交流时受到外方质疑的主要原因之一。CLASS-02研究对主要研究终点早期并发症，包括外科并发症和系统相关并发症的记录均做了尤为详细的规定。术后早期并发症的时间窗为手术结束至术后30 d（术后住院时间≤30 d）或第1次出院时（术后住院时间>30 d），观察项目包括：（1）外科相关并发症：切口并发症（感染、积液、裂开，出血、愈合不良等）、腹腔内活动性出血、消化道活动性出血、吻合口狭窄、消化道漏、胰漏、乳糜漏、腹腔积液或脓肿形成、胃瘫、肠麻痹、肠梗阻、胆囊炎、胰腺炎。（2）系统相关并发症：肺部感染、胸腔积液、肺栓塞、心脑血管并发症（包括血栓、栓塞等）、深静脉血栓、泌尿系统并发症、导管相关并发症。每个并发症类别均引入Clavien-Dindo分级。

严重不良事件（serious adverse event，SAE）是指临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致畸形等事件，SAE预案是受试者安全的重要保障。基于CLASS-02参研医院资质和遴选原则，一般可认为因手术引起的危及生命的并发症和治疗相关死亡应极低，方案规定如SAE发生比例超过3%被认为是不可接受的，并设置了中止研究预案：如果治疗相关死亡或判定与手术有因果关系的Grade 4非血液毒性病人达4例，显然最终不良事件的发生比例会超过3%，必须立即中止纳入病人，应等待CLASS疗效与安全性评价委员会的审查后决定重启或终止研究。

3.5 病人随访 病人随访是国内临床研究中相对薄弱的环节，尤其是对主要研究终点为总生存期（OS）时，跨度3～5年的随访工作任务较重。由于CLASS-02研究是安全性研究，其主要研究终点是手术早期并发症发生率及手术死亡率，随访期为术后30 d，对所有参研单位来说并非任务繁重，完成工作整体比较满意。基于CLASS协作组的交流经验，各中心成立专门的研究随访小组，指派专人跟踪随访的策略有助于保证随访工作的质量。

3.6 数据管理 与欧美成熟的临床研究系统相比，国内临床研究在数据管理层面相对落后，以往多依赖第三方公司提供EDC支持，以替代传统的纸质病例报告表。由于国内EDC系统尚处于起步阶段，临床试验中EDC系统的水平参差不齐，多数没有通过临床数据交换标准协会（Clinical Data Interchange Standards Consortium，CDISC）的标准认证，存在功能不完善、价格偏高和服务不到位等弊端。CLASS-02研究所采用的EDC系统，是基于复旦大学附属中山医院网络中心和胃癌中心联手开发的临床科研管理系统，与第三方产品相比，其功能设置更符合临床需求，数据保存在PI单位所在的中心服务器上，不仅大幅度节约了临床研究成本，数据安全性也得到了更好的保障。

4 计划与展望

CLASS协作组的成立，开创了中国微创胃肠外科临床科研新局面。包括CLASS-01、CLASS-02等在内的一系列来自中国的前瞻性、多中心腹腔镜胃癌外科研究的开展，培养了一支多中心外科临床研究的高水平队伍，为后续研究夯实了基础。随着CLASS-02安全性研究的入组的顺利结束，腹腔镜全胃切除术的有效性Ⅲ期临床研究（CLASS-02.2）亦即将启动，有了前期安全性研究的经验，有效性研究的实施势必更加顺畅。“努力实现合作、共赢、携手走向国际学术舞台”，是CLASS协作组创立之初的愿景，可以预期在不久的将来，国际学术舞台将会出现越来越多的来自中国的高质量临床研究数据发布和外科技术创新。

（参考文献略）

（2019-04-16收稿）

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