张云武/许华曦合作团队揭示神经突触结构与功能调控的新途径及其在阿尔茨海默病过程中的参与作用

责编丨迦溆

神经突触的结构与功能的维持在认知记忆中起着核心的作用。神经突触的功能障碍是阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的早期重要特征与致病因素之一【1, 2】。目前对于AD还缺乏有效的治疗药物，针对Aβ和tau这两个AD重要致病因子的临床实验也纷纷失败，因此迫切需要更深入揭示AD的疾病过程，以帮助寻找新的AD治疗靶标。

近日，厦门大学神经科学研究所张云武教授和许华曦教授合作在Biological Psychiatry（精神病学领域排名第一的杂志）在线发表了题为RPS23RG1 is Required for Synaptic Integrity and Rescues Alzheimer’s Associated Cognitive Deficits(https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2018.08.009)的研究成果。该研究揭示了一条新的调控神经突触结构与功能的途径，并证实这条途径的异常与AD的发生发展密切相关，可以作为AD治疗的新的靶点。

张云武和许华曦合作团队前期鉴定出一个新的Ib型蛋白RPS23RG1，并发现该蛋白及其家族成员可以通过其跨膜区与腺苷酸环化酶（Adenylate Cyclase, AC）相互作用，进而调节AC/cyclic AMP/Protein Kinase A/Glycogen Synthase Kinase-3信号通路，同时抑制Aβ的生成和tau蛋白的过度磷酸化，相关成果先后发表在Neuron、Human Molecular Genetics等杂志【3-5】。

在这项最新研究中，该合作团队又发现RPS23RG1 (RR1)可以通过其细胞内羧基端区域，与两个重要神经突触后膜蛋白PSD-93和PSD-95相互作用。这一过程可以抑制PSD-93/PSD-95与泛素连接酶MDM2的结合，从而调节PSD-93/PSD-95的泛素化及蛋白酶体降解，达到稳定神经突触的结构与功能的作用（如图所示）。

Rps23rg1基因敲除小鼠表现出神经突触结构功能以及认知记忆的损害，而这些损害可以被过表达PSD-93和PSD-95所挽救。更重要的是，合作团队发现RPS23RG1的水平在AD患者和AD模型小鼠中都有下降，并且这些下降与PSD-93/PSD-95的水平降低具有很好的相关性，表明RPS23RG1的水平异常在AD过程中起着重要作用。更进一步，合作团队发现当使用RPS23RG1的细胞内羧基端衍生多肽进行治疗时，不仅可以缓解Rps23rg1敲除小鼠的神经突触损害和认知功能障碍，还可以缓解AD模型小鼠的疾病症状。

上述结果发现了RPS23RG1通过调节PSD-93/PSD-95的稳定性，从而维持神经突触结构与功能的新途径，并揭示了RPS23RG1水平发生异常时导致AD疾病发生发展的机制。此外，由于RPS23RG1可以通过不同结构域，从不同方面来发挥保护作用：如跨膜区影响A和tau，而细胞内羧基端影响神经突触功能，因此RPS23RG1可能成为AD治疗的更好的靶点。

据悉，厦门大学医学院博士生赵东栋为文章的第一作者，张云武教授和许华曦教授为共同通讯作者。

参考文献

1. Koffie RM, Hyman BT, Spires-Jones TL. Alzheimer's disease: synapses gone cold. Mol Neurodegener 2011;6:63.

2. Shankar GM, Walsh DM. Alzheimer's disease: synaptic dysfunction and Abeta. Mol Neurodegener 2009;4:48.

3. Zhang YW, Liu S, Zhang X, et al. A Functional mouse retroposed gene Rps23r1 reduces Alzheimer's beta-amyloid levels and tau phosphorylation. Neuron 2009;64:328-340.

4. Huang X, Chen Y, Li WB, et al. The Rps23rg gene family originated through retroposition of the ribosomal protein s23 mRNA and encodes proteins that decrease Alzheimer's beta-amyloid level and tau phosphorylation. Hum Mol Genet 2010;19:3835-3843.

5. Yan L, Chen Y, Li W, et al. RPS23RG1 reduces Abeta oligomer-induced synaptic and cognitive deficits. Sci Rep 2016;6:18668.