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GPCR树。图片引自：Katritch, V., Cherezov, V., & Stevens, R. C. (2012). Diversity and modularity of G protein-coupled receptor structures. Trends in pharmacological sciences, 33(1), 17-27.

G蛋白偶联受体（GPCR）是重要的药物靶点，最新的统计表明33%的临床药物直接作用在GPCR上，因此GPCR的研究一直是国际上的热点。自2012年获得诺贝尔奖的Robert Lefkowitz和Brian Kobilka于1986年提出GPCR这一超家族的概念以来，关于GPCR信号转导机制的研究取得了一系列重要进展。比如，1994年的诺贝尔奖得主Alfred Gilman明确了GPCR三级复合物中的效应器是G蛋白行。平行于G蛋白途径相，Lefkowitz教授发现Arrestin可以介导GPCR行使另外一部分独立功能。因此，G蛋白和Arrestin是GPCR行使功能的两种重要的信号途径。

目前，对于Arrestin介导的GPCR信号转导机制仍然不是十分清楚，因此为精确靶向GPCR发展药物带来了许多困难。已有的传统的观点认为，Arrestin结合磷酸化受体，并将磷酸化受体与下游信号转导蛋白“抓”在一起形成复合物，起到“接头蛋白”的作用。

近日，山东大学孙金鹏教授课题组和中科院生物物理研究所王江云研究员课题组在

Nature Chemical Biology杂志发表了题为Allosteric mechanisms underlie GPCR signaling to SH3-domain proteins through arrestin的研究成果，在GPCR信号转导研究中取得新进展。该研究在GPCR信号转导机制上打破了以往认为Arrestin只是一个“接头”蛋白的概念，而具有催化作用，是理念上的一次创新和突破，也是GPCR信号转导规律的一项重要的新发现。

在这篇新的研究文章中，孙金鹏教授和王江云教授的实验结果表明，Arrestin不仅只起到募集的作用，还起到重要的催化作用。一方面，Arrestin与受体作用后，可以通过远端的构型变化，别构调控激活下游蛋白，此时Arrestin的具有变构效应；另外一方面，Arrestin可以别构激活下游的激酶活力，从而起到催化剂的作用。

文章还应用生物信息统计发现，92%以上的GPCR不具有多聚脯氨酸区域，而Arrestin可以结合所有这些GPCR，并将其功能性的偶联到下游300多个SH3结构域的蛋白中，并依据其变构效应具有特异的选择性。这也是GPCR信号转导的一个新发现的规律，会为药物设计带来一定的指导。

孙金鹏教授2011年从Lefkowitz实验室离开后，建立了自己独立的实验室，并在Arrestin介导的GPCR信号转导研究中取得了一系列成果。此前，孙金鹏教授与王江云教授合作一起发现了受体磷酸化编码“”笛子模型“”，相关研究发表在2015年的Nature Communication上（Nat Commun. 2015 Sep 8;6:8202.）；磷酸化编码“笛子模型”可以指导GPCR通过Arrestin与很多下游蛋白的偶联，例如TRPV3，CFTR以及ERK的激活，相关工作分别发表在2017和2018的Nature Communication（Nat Commun.2017 Feb 9;8:14335.；Nature Commun.2018 Jan 2;9:11.），2017年的Biol Psychiatry（Biol Psychiatry. 2017 Apr 15;81(8):654-670.）以及2018年的Elife（Elife. 2018 Feb 2;7. pii: e33432.）上。其中2017年Biol. Psychiatry的工作得到了国内GPCR领域专家谢欣的帮助。

2018年发表在Nature Communication的研究是与北大孔炜教授合作完成；2018年发表在Elife上的研究是与山东大学于晓教授，华东师范大学李大力教授和刘明耀教授合作完成。此次，孙金鹏教授和王江云教授的合作研究是磷酸化编码的一个新的应用，对GPCR由少数的效应器蛋白（4个Arrestin蛋白和16个G蛋白）介导多样的生理功能起到了理论上的指导。王江云教授除了在GPCR领域的信号转导工作取得系列成果外，在本文应用的氟化学生物学方面取得了一系列重要进展。其中2013年首次将二氟代酪氨酸（F2Y）用基因密码子扩展技术整合到表达蛋白中（Angew Chem Int Ed Engl. 2013 Apr 2;52(14):3958-62.）。最近王江云教授的另一篇氟带化学生物学文章也发表在Nature Chemical Biology上（Nat Chem Biol. 2018 Sep;14(9):853-860.）。

孙金鹏教授（左）和王江云研究员（右）

据悉，山东大学基础医学院杨帆博士，肖鹏博士、博士生屈昌秀和刘琪为该论文共同第一作者。基础医学院孙金鹏教授和中国科学院生物物理研究所王江云研究员为论文的共同通讯作者。

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