近日，诺华（Novartis）公司发布了 brolucizumab（RTH258）在临床 3 期试验（HAWK 和 HARRIER 试验）中治疗新生血管性老年性黄斑变性（nAMD，又名湿性黄斑变性）的预先指定二级分析的最新结果。数据显示，只要患者在给药后的第一个 12 周周期内评估适合 12 周的给药间隔，就可以维持这一给药间隔直至 48 周。这些患者在 HAWK 试验和 HARRIER 试验中分别以 87% 和 83% 的概率，以 12 周的给药间隔成功维持至 48 周。这是首次在 3 期试验中，对于 12 周给药间隔的抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗的预先指定次要终点，前瞻性地证明了高度可靠性。

nAMD 是导致老年人出现严重视力丧失和失明的主要病因，它在全球范围内影响了约 2000-2500 万人群。黄斑是视网膜中负责精细、中央视觉的区域，nAMD 通常发生于异常血管在黄斑下形成和生长时，这些血管非常脆弱，向外渗漏的液体破坏视网膜的正常结构，最终导致光敏细胞的损伤。随着疾病进展、细胞受损加重，患者视力会进一步降低，直至最后彻底失去中央视觉。如不及时治疗，视力可以在几天内恶化。但目前医学界对黄斑变性尚没有根治手段，向患者眼内注射药物可以延缓疾病进程，帮助患者保持和改善视力情况。

诺华在研的 brolucizumab 就是一款针对这一疾病的眼内注射药物。它是一种人源化单链抗体片段（scFv），在临床前研究中显示出通过防止配体和受体相互作用来抑制 VEGF 受体的激活。通过 VEGF 通路增加的信号传导与病理性眼部血管生成和视网膜水肿有关，所以抑制 VEGF 通路可以抑制新生血管病变的生长，缓解视网膜水肿、改善脉络膜视网膜血管病患者的视力。

HAWK 和 HARRIER 同为持续 96 周的前瞻性、随机、双盲、多中心研究，从全球 400 个中心招募了 1800 名 nAMD 患者。这两项试验在 48 周时前瞻性地证明了使用创新的 q12w/q8w（每 12 周 / 每 8 周）给药方案的疗效，大多数患者在给药后会立即开始 q12w 方案。这些研究旨在比较玻璃体腔注射 brolucizumab 6 mg 和 3 mg（仅 HAWK 试验）与阿柏西普（aflibercept） 2 mg 相比在 nAMD 患者中的疗效和安全性。在两项试验中，患者被随机分配接受 brolucizumab 或阿柏西普治疗，在 3 个月的给药期（loading phase）结束后，brolucizumab 组的患者会根据病情接受 q12w 方案，或选择 q8w 方案。阿柏西普组的患者则每 2 个月给药一次。

之前公布的结果显示，与阿柏西普相比，brolucizumab 达到了从基线到 48 周时最佳矫正视力（BCVA）平均变化的非劣效性的主要疗效目标，具有高统计学显著性。此外，brolucizumab 在 nAMD 疾病进展关键指标的三个次要终点中显示出优势：中央视野视网膜厚度、视网膜液（视网膜内液和 / 或视网膜下液）和疾病活动。在取得这些结果的同时，HAWK 试验和 HARRIER 试验中分别有 57% 和 52% 的患者，在给药期后立即开始 q12w 方案可以维持至 48 周。

杜克大学（Duke University）视网膜眼科主任 Glenn J. Jaffe 博士（图片来源：Duke University 官方网站）

“能够快速识别能维持 12 周给药间隔的患者，有可能简化 nAMD 患者的治疗计划，”该报告作者、杜克大学（Duke University）视网膜眼科主任 Glenn J. Jaffe 博士说：“这些强大的数据可能为医生提供信心，即当 brolucizumab 的 12 周给药剂量取得初始成功时，患者很可能会在第一年的治疗中保持这个给药间隔。”

“与阿柏西普相比，HAWK 和 HARRIER 先前的结果显示了其在主要终点视敏度方面的非劣效性，和评估关键解剖结局的几个次要终点的优越性。大多数 brolucizumab 患者在给药期后，能维持每 12 周一次的给药间隔直至第 48 周，”诺华眼科开发部主管 Dirk Sauer 博士说：“我们现在表明，早期使用 brolucizumab 的成功能强烈预示着这些患者能够成功维持这一 12 周的治疗间隔直至 48 周。我们期待着通过监管批准，继续推进 brolucizumab 作为一种受欢迎的新选择用于治疗 nAMD，这是导致失明的主要原因。”

参考资料：

[1] New Novartis Phase III data for brolucizumab demonstrate reliability of 12-week treatment interval

[2] Eyeing Eylea’s $5B sales,Novartis touts solid 12-week dosing data for its rival RTH258

[3] Novartis makes its case on why RTH258 can grab a blockbuster piece of Regeneron’s AMD market