导读:近年来，免疫检查点抑制剂在癌症治疗方面取得了前所未有的进展。然而，该治疗方法的反应却参差不齐，仍需确定最佳反应生物标志物并攻克治疗耐药机制。深入了解免疫检查点抑制剂癌症治疗反应的特征将有助于指导治疗决策以加强治疗反应。

癌症治疗一直是一项艰巨的任务，其特征在于癌症治疗方式和结果的异质性。癌症负担，发病率和死亡率在全球范围内具有广泛的影响，而精准医学的进步有望大大改善癌症治疗策略。

作为癌症治疗的相对"新生物"，免疫治疗与常规化疗药物的不同之处在于其利用，参与或增强肿瘤细胞的功能性免疫应答机制。然而，尽管免疫治疗是一种新的治疗方式，但是事实上，第一种免疫方法的出现早于细胞毒性制剂的研发。

另外，免疫治疗包括多种治疗方式亚型，如疫苗策略，细胞疗法以及免疫调节制剂。迄今为止，检查点抑制剂治疗是最成功的治疗方式。

癌症细胞免疫应答很复杂，涵盖多种免疫调节相互作用。MHC I类和II类分子背景下，CD8+和CD4+T细胞各自不同的抗原表位呈递有助于肿瘤细胞识别，但是许多其他分子相互作用以及旁分泌和体液因子共同决定免疫识别最终结果。

影响免疫检查点抑制剂反应和耐药性的关键因素，肿瘤本身的特征(如癌症基因组，表观基因组和微环境)，宿主免疫组分(全身免疫和抗肿瘤免疫)以及外部影响，如微生物组，越来越引发关注。Hanahan和Weinberg(2011)描述的"癌症特征"与这些反应紧密相关。

然而，描述免疫检查点抑制剂治疗反应必须考虑更多全局特征，认识肿瘤构成的动态环境，并且整合多种强化和拮抗信号。以下是免疫检查点抑制剂治疗的四个"支柱"以及相关的治疗反应特征。

肿瘤基因组和表观基因组

癌症基因组改变可能具有不同的作用，某些情况下可能增强抗肿瘤免疫力并且赋予其他耐药性。突变增强治疗反应的一个主要例子为具有较高平均突变负荷的肿瘤，如黑色素瘤和NSCLC免疫检查点抑制剂治疗反应较较低突变负荷的肿瘤反应高得多，这可能与免疫原性癌症特异性"新抗原"较高负荷相关。

此外，引起突变负荷增加的特定基因组改变的癌症亚型还证明免疫检查点抑制剂治疗反应增强，如DNA错配修复基因丢失或表观遗传沉默以及因而发生的基因组不稳定性引发了微卫星不稳定性结直肠癌。

相似地，多种诱变剂暴露，如黑色素瘤中的紫外线以及NSCLC中的烟草与突变负荷和检查点抑制剂免疫治疗反应强相关。

关于CTLA-4抑制剂治疗的黑色素瘤患者队列的外显子分析表明，临床获益的患者共享四肽新抗原序列库;患者体外淋巴细胞证实了多种新抗原肽的免疫原性。

重要的是，新抗原特征与反应的相关性较总突变负荷更强，这与总突变负荷增加肿瘤免疫原性概率的观点一致，但是它可能并不是检查点抑制剂反应的绝对要求。

另外，癌症中存在许多其他类型的抗原，如癌生殖系抗原，分化抗原，过度表达抗原和病毒抗原可能辅助引发抗肿瘤免疫应答。

越来越多的证据表明，肿瘤中的其它基因组和表观基因组改变可能损害免疫反应，促进免疫检查点抑制剂耐药性。BRAF癌基因中因突变激活的组成型丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通过改变肿瘤相关抗原表达和MHC表达来促进免疫逃逸。肿瘤抑制基因PTEN(通过突变或拷贝数改变)表达缺失也与免疫检查点抑制剂反应受损有关。

多项研究表明，免疫治疗耐药性可能起源于肿瘤微环境的一个或多个"隔室"。与干扰素特征在免疫检查点抑制剂治疗反应中发挥重要作用，并可能充当临床生物标志物的证据一致，PD-1抑制剂耐药患者发生JAK1/2突变，其通过破坏肿瘤抑制性干扰素信号转导发挥作用。

除基因组改变之外，肿瘤细胞中的表观基因组改变也可能影响肿瘤免疫反应。关键发育期间，表观遗传染色质以协调方式修饰沉默基因的生理学功能。

然而，癌症中通常存在异常的表观基因组改变，并且可能促进肿瘤发生和免疫逃逸。抗原表达表观基因下调以及免疫相关基因沉默可能对免疫治疗反应产生负面影响，表观基因修饰因子，如去甲基化药物和组蛋白去乙酰化酶抑制剂联合免疫检查点抑制剂的早期研究显示出了较好的结果。

肿瘤微环境

除癌细胞本身外，肿瘤微环境中最值得讨论的组分为肿瘤浸润性淋巴细胞。传统TIL密度和分布，以及CD3和CD8标记的T细胞浸润总计数衡量指标可能通过表征多种表面标志物，免疫调节分子表达以及T细胞克隆定量来补充。

纳入这些技术的研究表明，浸润性淋巴细胞远远超过了二元效应细胞和调节性T淋巴细胞亚群，并且强调了它们复杂的调节能力以及潜在的可塑性。CD8+T细胞浸润密度，侵入边缘部位以及PD-1表达接近PD-L1表达均是治疗反应相关的重要因素。

肿瘤不仅包含癌细胞，还包含血管，APC，嗜中性粒细胞，髓源性抑制细胞，肿瘤相关巨噬细胞和成纤维细胞，细胞外基质成分和可溶性分子，所有这些都可以辅助或阻碍抗肿瘤免疫应答。

肿瘤分为多种免疫表型，包括"炎性"或"非炎性"。这种分类激发了更广泛的研究，以确定现有标志物之外的预测性微环境生物标志物。早期免疫检查点抑制剂联合血管生成抑制剂治疗研究表明，该多靶向治疗方法在晚期黑色素瘤和肾细胞癌患者中具有应用前景。

宿主免疫力

免疫检查点抑制剂发挥疗效的核心是保留宿主免疫力，根基为其他固有免疫细胞和适应性免疫细胞的数量，可用性和活性。全身免疫是动态的，由先前的抗原刺激形成，受宿主内外相互作用的影响。癌症发展和进展期间，APC吸收死亡的肿瘤细胞成分。这将引起最终活化，扩展或无反应事件级联。数量和质量完整的整体免疫系统在癌症控制中非常重要。

尽管免疫相关基因中的基因多态性可以影响其他条件下的癌症倾向和免疫功能，如造血移植结果，但是目前尚不清楚是否可以识别预测性检查点抑制剂功效或毒性的多态性。

宿主T细胞库多数形成于发育和幼儿期，免疫系统的其它组分在整个成年期仍然可塑。宿主免疫力塑造了肿瘤景观，免疫作用塑造肿瘤组合物，以达到平衡，消除或逃逸之间的平衡。目前愈发清楚的一点是，这种关系是双向的;肿瘤本身通过分泌免疫抑制性细胞因子和肿瘤相关外泌体，影响全身环境。

环境

更加宽广的环境(宿主外部和内部)因素可能塑造抗肿瘤和整体免疫反应。最新证据表明肠道微生物组与抗肿瘤免疫力之间存在关键联系。这些相互作用在免疫检查点抑制剂治疗背景下具有重要意义，因为有证明表明调节肠道微生物组可以提高临床前模型的治疗反应，甚至可能是临床前模型出现治疗反应的先决条件。

最新转移性黑色素瘤患者队列研究数据表明，免疫检查点抑制剂应答者和无应答者之间存在不同的细菌"标志"。这一发现需要在更大型队列和不同癌症类型中进行验证，但却提供了环境因素影响肿瘤和宿主免疫力的有力证据。

事实上，其他外部压力，如饮食和压力，可能影响宿主和抗肿瘤免疫力，还可能调节免疫检查点抑制剂的治疗反应。尽管如此，目前，人们对抗肿瘤免疫的影响有了更加全面的认识，这与理解影响免疫检查点抑制剂治疗的因素密切相关。

总结

深入了解临床免疫检查点抑制剂研究将与积极研发中的其他免疫治疗形式直接相关，如免疫刺激性检查点激动剂和过继性细胞疗法。设计免疫监视策略时，应考虑免疫检查点抑制剂反应支柱(特征)，并且必须考虑肿瘤，TME，整体免疫能力和环境影响等方面的影响。

特定基因组改变和总突变负荷以及肿瘤CD8浸润密度和PD-L1表达的研究已经完成。相关证据表明，监测宿主免疫反应可能有助于预测免疫检查点抑制剂治疗的反应;微生物组可能成为其他免疫疗法长期获益的预测因子。这些策略的标准化方法尚未形成，仍是该领域未满足的需求;监测联合免疫检查点抑制剂，免疫刺激性制剂，细胞疗法或分子靶向药物治疗时无疑会出现其他错综复杂的问题。

除监测反应外，了解支柱和标志也为理解和攻克免疫检查点抑制剂耐药机制提供了框架。深入了解许多基因组和表观基因组，微环境以及免疫检查点抑制剂耐药免疫机制刺激了更多多药联合治疗策略的发展。人们越来越关注慢性炎症，饮食和压力对一般和肿瘤特异性免疫力的作用，但需要做大量的工作才能从这些知识中提取可操作的元素。

文章编译自:Alexandria P Cogdill, Miles C Andrews & Jennifer A Wargo. Hallmarks of response to immune checkpoint blockade.British Journal of Cancer 2018.

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