近日，国际顶级学术期刊JEM在线发表了浙江大学基础医学院肿瘤中心董辰方教授(国家青年千人计划入选者)课题组的最新研究成果 “Inhibition of UGT8 suppresses basal-like breast cancer progression by attenuating sulfatide–αVβ5 axis”（DOI: 10.1084/JEM.20172028），该研究揭示了半乳糖神经酰胺转移酶(UGT8)在基底样乳腺癌中的功能与机制。同时，研究人员发现一种治疗骨质疏松的上市药物-唑来膦酸（zoledronic acid）是UGT8的直接抑制剂，可有效抑制基底样乳腺癌细胞的转移。

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，大约90%的乳腺癌患者死亡是由于肿瘤细胞的局部浸润和转移。基底样型乳腺癌与三阴性乳腺癌高度类似，具有复发率高、侵袭力和转移能力强、预后差等特征，是恶性程度最高的乳腺癌亚型，目前临床尚无有效的靶向性治疗方案。因此，深入探索基底样乳腺癌的分子标记及发病机制，对于发现乳腺癌转移治疗的药物靶点具有十分重要的意义。

该研究对全球5000余例乳腺癌患者的生物信息数据进行分析，发现UGT8在基底样乳腺癌中的表达明显高于其他乳腺癌亚型。不仅如此，研究人员发现转录因子Sox10能促进UGT8的表达，UGT8产生硫苷脂（sulfatide）促进αVβ5的聚合从而激活TGF-β和NFκB信号通路，促进基底样乳腺癌细胞的侵袭以及在小鼠体内的成瘤和转移。更为重要的是，该研究证实一种治疗骨质疏松的上市药物-唑来膦酸是UGT8的直接抑制剂。该研究对唑来膦酸对基底样乳腺癌治疗潜力进行了研究。

  1. UGT8对比正常细胞和其它亚型在基底样乳腺癌中的表达程度非常高（约4-8倍），有利于作为靶向分子。

  2. 唑来膦酸治疗骨质疏松的上市药物，但并非靶向药物。本研究证实了唑来膦酸是UGT8直接的抑制剂，有潜力成为治疗基底样乳腺癌的靶向药物。

  3. 在细胞和动物模型中，唑来膦酸能有效的抑制基底样乳腺癌细胞细胞的转移，显示较好的疗效。

  4. 唑来膦酸与肿瘤的关系正在被广泛研究，它能改善绝经期或激素分泌缺失的乳腺癌病人，有望成为这类病人的治疗方案。然而没有专门针对基底样乳腺癌的临床实验。近期两个回顾性研究显示，唑来膦酸配合化疗相对于单纯化疗对基底样乳腺癌有明显改善倾向。

因此，这些研究结果结合回顾性研究，唑来膦酸作为一种安全的上市药物，将有望成为治疗基底样乳腺癌细胞的靶向药物。

该研究由博士生曹骞化，陈星羽作为并列第一作者共同完成。董辰方教授为通讯作者，项目受国家重点研发计划，国家自然科学基金项目，浙江省自然科学基金重点项目及 “国家青年千人计划”的联合资助。

董辰方教授发表论文揭示骨质疏松药物或可靶向治疗致命性乳腺癌

Figure: A proposed model to illustrate a link between UGT8-mediated metabolic flux and oncogenic signaling pathways, leading to breast cancer progression.

相关文章