编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

采用遗传肿瘤基因panel检测胚系突变可以发现乳腺癌的高风险人群。然而，与三阴性乳腺癌（TNBC）发表风险相关的基因目前尚未明确，除BRCA1突变外，尚未确立其他的易感基因。近日，发布在JNCI的一项研究旨在确定与TNBC高风险相关的基因检测panel。

背景

TNBC是一类侵袭性较强的乳腺癌，在高加索人群中约占所有乳腺癌患者的15%；在非裔美国人中，约占所有乳腺癌患者的35%。TNBC诊断时更高比例患者为晚期疾病，肿瘤分级高，相比于其他类型乳腺癌，复发风险更高，5年生存率更差。目前对于TNBC患者进行遗传肿瘤panel检测非常常见，因为在TNBC患者中，BRCA1/2突变绿较高，且5%的患者可能携带非BRCA1/2相关的遗传易感基因。NCCN指南推荐满足遗传学乳腺癌和卵巢癌检测标本的患者以及年龄60岁或以下的TNBC患者进行BRCA1/2检测。然而，针对其他与TNBC发病相关的易感基因检测，目前尚无明确推荐。因此，明确与TNBC发病风险相关的基因变异，可以帮助我们确立对于TNBC患者应该检测的基因，也有助于对这类高风险或已经发病人群进行更好的管理。本研究对两个TNBC队列患者进行胚系基因检测，并预估21个易感基因致病性变异与TNBC发病风险的相关性。

方法

本研究按入10901例TNBC患者，其中8753例来自临床检测实验室中参加临床胚系肿瘤panel检测的患者。另外2148例患者来自既往一项关于TNBC联盟（TNBCC）进行的一个17个基因panel检测的患者。临床检测队列中进行了下面21个基因的胚系突变检测，包括BRCA1, BRCA2, PALB2, BARD1, BRIP1, NF1, MSH2, MSH6, PMS2, CDKN2A, RAD51C, RAD51D, RAD50, NBN, MRE11A, ATM, CHEK2, TP53, PTEN, STK11和CDH1。TNBCC的患者进行了下列17个易感基因的检测，包括BRCA1, BRCA2, PALB2, BARD1, BRIP1, RAD51C, RAD51D, RAD50, NBN, MRE11A, XRCC2, ATM, CHEK2, TP53, PTEN, STK11和CDH1。

结果

入组患者的特征

临床队列中的8753例患者，5498例（62.8%）为高加索人群，1271（14.5%）为非裔美国人。TNBCC队列中，2095例（97.5%）为高加索人群。两个队列中患者诊断为乳腺癌的中位年龄分别为49.8和50.8岁，分别为51.9%和21.9%的患者自诉有一级或二级亲属罹患乳腺癌，见下表1.

表1. 研究入组患者的特征

采用panel检测发现的致病性变异

在临床队列中， 21个基因中检测到的致病性变异的发生率，在任意种族患者中为14.4%（BRCA1/2 8.4%，非BRCA 6.0%）；在高加索人群中为14.0%（BRCA1/2 7.8%，非BRCA 6.2%）；在非裔美国人为14.6%（BRCA1/2 9.0%，非BRCA 5.6%）。在2148例TNBCC队列患者中，17个基因中致病性变异的发生率为14.5%（BRCA1/2 10.4%，非BRCA 4.0%）。两个队列患者中，非BRCA1/2相关的变异，最常见的PALB2（1.0-1.6%）和BARD1（0.5-0.7%），见下表2.

表2. 所有种族人群中，TNBC患者基因变异发生率

致病性变异和TNBC的关系

研究对比了两个TNBC队列和ExAC NFE non-TCGA参照组患者，结果显示BRCA1致病性变异与更高的TNBC发病风险相关，这与既往研究结果相似，见表3. 与之相似，BRCA2的致病性变异也有更高的TNBC乳腺癌风险相关，在临床队列和TNBCC队列中均得到验证，OR分别为5.42和6.33，见下表3. 此外，PALB2，BARD1和RAD51D基因的致病性变异均与临床队列中TNBC更高的发病风险相关，OR分别为14.41，5.92和6.97，见表3. BRIP1和RAD51C基因的致病性变异，既往已经被排除为TNBC易感基因，与TNBC发病风险中等相关，OR>2.

表3. 高加索人群中与遗传学肿瘤基因panel突变相关的TNBC风险

此外，相比于非TNBC患者，BRCA1，RAD51C和RAD51D基因的致病性变异在TNBC乳腺癌中发生率高出3倍，这就提示这些基因是主要的TNBC易感基因，见下表4. 此外，PALB2和BRCA2变异也在TNBC中观察到显著更高的富集。

表4. 高加索人群中相比于非TNBC患者，TNBC的突变富集基因

非裔美国人中TNBC的致病性变异

TNBC的致病性变异在1271例非裔美国人中的发生率为12.7%，包括3.7%的非BRCA基因变异。非裔美国TNBC和高加索TNBC致病性变异的发生率无显著差异。一项探索性的病例对照分析显示，临床队列中的非裔美国TNBC患者相比于gnomAD-AFR参照组，BRCA1，BRCA2，BARD1和PALB2基因的致病性变异与高或中等的TNBC发病风险相关。

根据患者的发病年龄和家族史分析致病性变异发生率

TNBC的临床队列和TNBCC队列中，中等风险和高风险TNBC基因的致病性变异发生率分别为12.0%和13.2%。不同发病年龄组和罹患乳腺癌或卵巢癌的亲属数目不同，致病性变异的发生率存在显著差异，见表5. 例如诊断年龄为60岁以上，且无家族史的TNBC患者，致病性变异发生率为5%；而诊断年龄为35岁以下，且有家族史的TNBC患者，致病性变异发生率高达35.3%，见表5. 其中BRCA1突变在早发TNBC患者中突变率较高，而其他TNBC基因在迟发性TNBC中变异率较高。

表5. 根据患者的发病年龄和家族史分析致病性变异发生率

乳腺癌和TNBC的绝对风险估计

当联合分析临床队列中高加索人TNBC的OR和SEER数据库中年龄调整的亚组特异性发生率，BRCA1和PALB2 致病性变异分别与引发18%和10%的一生罹患TNBC风险，BARD1，BRCA2和RAD51D变异相关的TNBC发病风险分别为7%，6%和5%，见下图1.

图1. 预估的乳腺癌和TNBC绝对发病风险

结论和讨论

总体而言，本研究发现了一些TNBC的易感基因，与更高的TNBC发病风险和总体乳腺癌发病风险相关。这一研究结果提示，所有的TNBC患者应该接受多基因panel检测，无论其发病年龄和有无癌症家族史。一方面可以更好的评估癌症发病风险，另外也为潜在靶向治疗提供思路。

相关阅读：

【争鸣】转移性乳腺癌（MBC）患者是否需要二代测序（NGS）？

参考文献

Triple-Negative Breast Cancer Risk Genes Identified by Multigene Hereditary Cancer Panel Testing. JNCI J Natl Cancer Inst (2018) 110(8): djy106

责任编辑：肿瘤资讯-Grace

版权声明

版权属肿瘤资讯所有。欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容，须获得授权，且在醒目位置处注明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。

41本，27种肿瘤，63万字的【肿瘤患者指南丛书】，赶紧扫描或识别下方二维码，即可免费拥有！