生活总不规律该怎么办？限制饮食时间帮你恢复！人工智能居然那么聪明？从建筑特征看出肥胖率！低密度脂蛋白太低不好？与糖尿病发病增加有关！一周资讯第76期，为你揭秘这些令人震惊的研究！

　　作者 | 鲸鱼

　　来源 | 医学界内分泌频道

　　本周提要

　　限时饮食，让生活不规律的你恢复节律！

　　人工智能，居然能从地图上看出肥胖率？

　　血脂太低，反而会增加糖尿病发病风险？

　　限时饮食，

　　让生活不规律的你恢复节律！

　　01

　　DOI: 10.1016/j.cmet.2018.08.004.

　　Key Point

　　生物钟的改变将会导致小鼠对于代谢性疾病的易感性增加，而时间限制性喂养将进食时间限制在每天10小时以内，能够在不改变活动或热量摄入的情况下，恢复正常的代谢节律，防止脂肪肝、血脂异常和糖耐量减低等代谢紊乱，维持代谢稳态。

　　Fig 1.1 研究发表在Cell Metabolism

　　工作日只能睡上五六个小时，周末又要睡到日上三竿“补觉”？夜班、白班、夜班，颠来倒去的排班表让你“过劳肥”？越来越多的现代人作息紊乱，代谢疾病的患病率也随之增加，难道没有什么方法能拯救我们吗？最近发表在Cell Metabolism上的一项研究发现“限制时间的饮食”（Time-Restricted Feeding，TRF）是解决这一问题的好办法！

　　Fig 1.2 TRF能使野生型的小鼠保持“苗条”

　　研究人员首先选取了野生型的小鼠进行实验，使用热量相同的60%高脂饮食进行喂养。不同的是，允许一组小鼠自由摄食，而另一组则仅被允许在9~10小时之内进食。结果出人意料！虽然两组小鼠摄入的热量和活动量相差无几，但TRF小鼠却能够保持“苗条”；那些“胡吃海喝”的小鼠则出现了明显的代谢疾病，包括肥胖、脂代谢紊乱、糖耐量减低等——真是仿佛看到了“过劳肥”的自己啊！

　　Fig 1.3 TRF对生物钟相关基因突变的小鼠同样有效

　　在“没有时间概念”的生物钟相关基因突变的小鼠中，TRF也显示出了类似的效果。虽然每天吃得一样多，但只要在规定的10个小时内吃完，那么就不会胖！进一步的研究更显示，TRF能够恢复机体对于能量利用的昼夜节律，防止各类代谢紊乱的发生。分析DNA代谢及转录、RNA表达、蛋白代谢、蛋白折叠等重要过程的表达水平，显示TRF可以激活维持细胞代谢稳定的一系列通路，从机制上解释了这一现象。

　　Fig 1.4 TRF激活一系列稳定代谢的通路

　　研究人员也指出，本次实验仅仅证明了12周的TRF能够维持年轻的节律紊乱小鼠的代谢稳定，但这一效果能否长期维持还是一个未知数。让人们自愿地严格限制自己的进食时间以预防或逆转代谢性疾病，也为时尚早。不过，不如从下个夜班开始就不吃夜宵试试？

　　REF:

　　Chaix A, Lin T, Le HD, et al. (2018). Time-RestrictedFeeding Prevents Obesity and Metabolic Syndrome in Mice Lacking a Circadian Clock. Cell Metabolism, published online 30 August 2018.

　　doi:10.1016/j.cmet.2018.08.004.

　　人工智能，

　　居然能从地图上看出肥胖率？

　　02

　　DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2018.1535; 10.1001/jamanetworkopen.2018.1568;

　　Key Point

　　人工智能卷积神经网络深度学习可以从从Google Map的卫星图像中自动提取建筑环境的特征，学习建筑环境的特征与肥胖患病率之间的关联，从而预测某一地区的肥胖患病率。这可能有利于促进身体活动并降低肥胖患病率。

　　Fig 2.1 研究发表在了JAMA Network Open

　　肥胖与遗传、饮食、运动等因素有关，但万万没想到最近发表在JAMA子刊上的研究告诉我们，从卫星地图上“偷窥”别人家周围的环境，居然就能知道住在里面的人胖不胖！不过，这种“偷窥”自然不是用肉眼就能完成的，我们要借助人工智能（artificial intelligence，AI）的力量！

　　Fig 2.2 AI“眼”中的建筑环境

　　研究人员使用了15万幅高分辨率的卫星图像及卷积神经网络（convolutional neural network）的深度学习方法对AI进行了训练，使其能够分辨出建筑、绿化、道路和水域，并将这些建筑环境的特征与肥胖率联系起来，建立了相应的模型。

　　Fig 2.3 西雅图、洛杉矶地区实际（左）和预测（右）的肥胖率

　　Fig 2.4 孟菲斯、圣安东尼奥地区实际（左）和预测（右）的肥胖率

　　使用这一模型，研究人员对来自西雅图、洛杉矶、孟菲斯、圣安东尼奥、贝尔维尤、塔克马6个城市的肥胖率进行了预测，并将预测结果与实际情况进行了比较。

　　Fig 2.5 6个城市的肥胖率和环境特征的解释能力

　　结果发现，建筑特征能够解释64.8%的肥胖率，说明这一技术能够从卫星图像中自动提取建筑环境的特征来预测肥胖率。从中我们能够了解环境与肥胖之间的关系，从而采取特定的措施，促进人们增加运动、健康饮食，最终降低肥胖率。

　　Fig 2.6 Science对这一研究进行了报道

　　Science也对此研究进行了报道，并戏称公共卫生问题“大”得能从太空中“看”到。随文刊发的编辑评论则指出：这一研究除了肥胖预防的意义之外，还展示了如何将大数据和机器学习更好地整合到临床研究中。在未来，甚至可能将气候、天气，社交应用提供的健康行为等更多数据整合到临床研究中，发掘更多未知的领域。

　　REF:

　　[1] Maharana A, Nsoesie EO. (2018). Use of Deep Learning to Examine the Association of the Built Environment With Prevalence of Neighborhood Adult Obesity. JAMA Network Open, 2018;1(4):e181535, published online 31 August 2018.

　　doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.1535.

　　[2] Goldstein BA, Carlson D, Bhavsar NA. (2018). Subject Matter Knowledge in the Age of Big Data and Machine Learning. JAMA Network Open, 2018;1(4):e181568, published online 31 August 2018.

　　doi: 10.1001/jamanetworkopen.2018.1568.

　　[3] Matthew Hutson. (2018). Artificial intelligence spots obesity fromspace. Science. Aug. 31, 2018, 11:10 AM.

　　doi:10.1126/science.aav2787.

　　血脂太低，

　　反而会增加糖尿病发病风险？

　　03

　　DOI: 10.1371/journal.pmed.1002642.

　　Key Point

　　低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的降低与2型糖尿病（T2DM）的风险显著相关，但目前的横断面研究并不能证明两者之间的因果性，需要进行队列研究来评估与降脂治疗无关的极低密度脂蛋白胆固醇水平与T2DM发病风险之间的关系。

　　Fig 3.1 研究发表在PLOS Medicine

　　他汀类药物能够降低血脂，从而预防心血管疾病，但他汀类药物却与2型糖尿病（T2DM）的发病风险增加有关。这是因为用了他汀类药物还是LDL-C太低了？一项来自美国范德堡大学（Vanderbilt University）的研究人员使用电子病历数据库探索了这一问题。

　　Fig 3.2 研究过程

　　研究人员选取了8943名LDL-C水平极低（60mg/mL）的患者以及7万多名LDL-C水平正常（90~130mg/dL）的患者，其中不包括使用了他汀类药物、住院或血清白蛋白水平过低的人群。通过比较两组患者新发T2DM的风险，研究人员发现，未使用他汀类药物时极低的LDL-C水平的确与T2DM的发病风险增加有关（OR 2.06, 95%CI 1.80~2.37; p<2*10-16）。

　　Fig 3.3 低LDL-C与T2DM发病风险之间的关系大多显著

　　进一步分析发现，低LDL-C水平与T2DM风险增加之间的关系在男性（2.43, 2.00~2.95; p<2*10-16）与女性（1.74, 1.42~2.12; p=6.88*10-8）之中均很显著；在体重正常（2.18, 1.59~2.98; p=1.110-6）、超重（2.17, 1.65~2.83; p=1.73*10-8）和肥胖（2.00, 1.65~2.41; p=8*10-13）的人群中也是一样；LDL-C水平在40mg/dL以下（2.31, 1.71~3.10; p=3.01*10-8）以及40~60mg/dL（1.99, 1.71~2.32; p<2*10-16）的人群中同样存在。

　　然而，这一研究虽然揭示了两者之间的关系，但却很难解释这一结果。在他汀类药物的治疗之下，T2DM风险的增加可能与LDL-C降低导致的胰岛素抵抗及β-细胞功能受损相关；而未使用他汀药物治疗时，长期的的低LDL-C似乎还是与T2DM风险增加相关。公认T2DM不会有降低LDL-C的作用，反倒是糖尿病患者需要控制LDL-C水平来预防心血管并发症——

　　Fig 3.4 中国2型糖尿病LDL-C控制目标

　　这一令人纠结的现象还需要我们更多的探索……

　　REF:

　　Feng QP, Wei WQ, Chung CP, et al. (2018). Relationship between very low low-density lipoprotein cholesterol concentrations not due tostatin therapy and risk of type 2 diabetes: A US-based cross-sectional observational study using electronic health records. PLoS Med 15(8): e1002642, published online 28 August 2018.

　　doi: 10.1371/journal.pmed.1002642.

　　本周值得关注的文章汇总，附原文阅读链接：

　　基础研究

　　[1] Nature Signaling：MT2褪黑激素受体变异与2型糖尿病风险升高有关

　　Key point：褪黑激素在夜间产生，调节睡眠和昼夜节律。编码褪黑激素受体MT2的MTNR1B中的功能丧失变异与2型糖尿病风险升高相关，并会影响相关的信号转导。这一发现可能与心的个体化的疗法有关，并解释了MT2在白天可能的功能。

　　http://stke.sciencemag.org/content/11/545/eaan6622

　　[2] JCI Insight：禁食诱导肝细胞的ALOXE3表达并激活肝脏PPARγ增强胰岛素敏感性

　　Key point：禁食诱导肝细胞的ALOXE3表达并激活肝脏PPARγ增强胰岛素敏感性，而海藻糖能够诱导这一反应。研究中使用的乳藻糖也能够引发这一过程，防止海藻糖被分解，达到肠道成为益生元。在未来，我们有可能无需禁食就可以借助这种糖获得禁食的效果，改善代谢。

　　https://insight.jci.org/articles/view/120794

　　https://www.medicalnewstoday.com/articles/322866.php

　　[3] Cell Metabolism：功能性肠道微生物群重建有助于热量限制诱导的代谢改善

　　Key point：热量限制（CR）能够刺激米色脂肪的产生并有利于延长健康寿命。最近的研究则显示，肠道微生物群的组成和功能变化有助于许多CR诱导的代谢改善和促进脂肪褐变，这一作用与抑制脂质A生物合成有关。这一研究揭示了CR期间微生物群-脂肪的信号传导，kennel在未来成为一种新的肥胖治疗方法。

　　https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30506-0

　　临床研究

　　[4] NJEM：ω-3脂肪酸补剂对糖尿病人预防心血管疾病发病和死亡无效

　　Key point：在没有心血管疾病证据的糖尿病患者中，接受ω-3脂肪酸补充剂和接受安慰剂治疗的患者之间发生严重心血管事件的风险没有显著差异。

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1804989

　　[5] NEJM：阿司匹林对糖尿病患者心血管疾病一级预防的效果

　　Key point：没有明显的心血管疾病的糖尿病患者用阿司匹林能够预防糖尿病相关的严重心血管事件，但阿司匹林也引起了主要出血事件。利弊相抵，糖尿病患者使用阿司匹林的获益与出血的弊端两相抵消。

　　[6] NEJM：超重/肥胖患者使用氯卡色林的心血管安全性

　　Key point：氯卡色林（Lorcaserin）是一种调节食欲的选择性5-羟色胺2C受体激动剂，能够对超重或肥胖患者起效，但其心血管安全性尚不明确。研究中，1万多人在中位随访了3.3年后发现，超重/肥胖的心血管高风险人群中，氯卡色林能持续使体重减轻，且主要心血管事件发生率并不高于安慰剂。

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1808721

　　https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1810855

　　[7] JAMA Network Open：全氟烷基和多氟烷基物质与肥胖的关系

　　Key point：全氟烷基和多氟烷基物质（PFAS）可能干扰内分泌。研究对近千人进行了15年的随访发现，糖尿病风险较高的成人中，较高的血浆PFAS浓度与体重和臀围的增加有关，但饮食和运动可以减轻这一致肥效果。

　　https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2698634

　　[8] Lancet Diabetes & Endocrinology：不同收入国家糖尿病基本药物的获得和负担

　　Key point：关于糖尿病基本药物的获得和负担的数据很少。这一前瞻性流行病学研究发现，可获得性和可负担性与糖尿病药物的使用显著相关。在中低收入国家的基本糖尿病药物的可获得性和可负担性很差，了解到这一点可能会对糖尿病患者的药物获取产生重大影响。

　　https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30233-X/fulltext

　　https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30258-4/fulltext

　　[9] Digital Medicine：人工智能加快糖尿病视网膜病变的诊断

　　Key point：FDA批准了AI用于检测轻度糖尿病视网膜病变及糖尿病性黄斑水肿。这是FDA首次在医学领域批准AI诊断系统，有助于防止糖尿病视网膜病变患者的漏诊。

　　https://www.medscape.com/viewarticle/901297

　　https://www.nature.com/articles/s41746-018-0040-6

　　[10] PLOS Medicine：青春期时间对肥胖和心脏代谢性状的影响-孟德尔随机研究

　　Key point：性早熟可能与未来的肥胖和心血管代谢性疾病相关，但最近的一项孟德尔随机研究则发现，青春期开始的时间与肥胖以及心血管代谢性疾病的关系很有限。为了预防孩子未来的心血管代谢性疾病，我们应该把重点放在预防儿童的肥胖上。

　　https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.1002641

　　综述、指南与共识

　　[11] Nature Reviews Endocrinology：《生物标志物测试在神经内分泌肿瘤诊断中的作用》

　　Key point：神经内分泌细胞/肿瘤（NETs）可以将多种胺类和多肽激素分泌到循环中，检测循环转录物和肿瘤细胞可以改善NETs患者的诊断，影响和功能成像技术也有助于NETs的诊断。这一综述，我们回顾了这些研究。

　　https://www.nature.com/articles/s41574-018-0082-5

　　[12] Lancet Diabetes& Endocrinology：《非酒精性脂肪性肝：病因、诊断、心血管代谢影响和治疗》

　　Key point：全球范围内非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率正在上升。综述首先指出，NAFLD是一种异质性疾病；第二，NAFLD的遗传风险基因居然对心血管疾病有保护作用；第三，在NAFLD的治疗需要个体化或联合治疗。这些进展有助于内分泌学和肝病医师共同管理NAFLD。

　　https://www.thelancet.com/journals/landia/article/PIIS2213-8587(18)30154-2/fulltext

　　[13] Thyroid：《原发性甲状腺功能减退症与非酒精性脂肪性肝的关系：系统评价和Meta分析》

　　Key point：目前尚不确定原发性甲状腺功能减退症是否与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）有关。最近，一项纳入了12个横断面研究和3个队列研究，涉及4440人的荟萃分析显示，甲减与NAFLD及其严重程度显著相关，纳入分析的研究并不足以证明两者的因果关系。

　　https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/thy.2018.0257

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