替格瑞洛是一种P2Y12受体拮抗剂，为冠状动脉疾病双联抗血小板治疗的一线药物。呼吸困难是替格瑞洛的常见不良反应，而替格瑞洛相关的睡眠呼吸暂停则鲜有报道，相关的研究也很少。

近日，法国研究者Bruno Revol等人在J Am Coll Cardiol发表了一项研究分析，提示氯吡格雷与睡眠呼吸暂停可能存在关联。

研究概要

潮式呼吸（Cheyne-Stokes respiration）与中枢性睡眠呼吸暂停相关。2016年9月，N Engl J Med发表的一篇文章报道，有4名患者在启动替格瑞洛治疗后出现潮式呼吸，其中有1名患者在停用替格瑞洛并换用氯吡格雷后消失。

这是偶然现象吗？来自格勒诺布尔阿尔卑斯大学医院的研究者对替格瑞洛与睡眠呼吸暂停及呼吸困难的关联进行了回顾性研究，并与其他抗血小板药物进行了比较。数据来源于WHO的VigiBase，这是一个全球药品安全性病例报告（ICSR）数据库，共有127个国家的> 1600万个ICSR，包含报告者的信息、患者特征和药物不良反应（ADR）及其严重性等资料。

研究者使用Med-DRA（医学用语词典）的“睡眠呼吸暂停综合征”和“呼吸困难”来筛选病例；进而计算报告比值比（ROR）及95％置信区间（CI）来评估替格瑞洛和ADR（睡眠呼吸暂停或呼吸困难）的关联。

共有13,636个病例在替格瑞洛治疗期间出现不良反应，其中有28例出现睡眠呼吸暂停，2,665例出现呼吸困难，28例同时报告了睡眠呼吸暂停和呼吸困难。接受替格瑞洛治疗患者的睡眠呼吸暂停ROR值（ROR：4.16; 95％CI：2.87～6.03）和呼吸困难ROR值（ROR: 8.26; 95% CI: 7.92～8.62）有显著意义（ROR＞2）。

其他抗血小板药物则未发现这种关联：

氯吡格雷：睡眠呼吸暂停14例（ROR: 0.55; 95% CI: 0.33～0.93），呼吸困难988例（ROR: 0.67; 95% CI: 0.63～0.71）

普拉格雷：睡眠呼吸暂停4例（ROR: 1.08; 95% CI: 0.41～2.89），呼吸困难239例（ROR: 1.12; 95% CI: 0.99～1.28）

阿司匹林：睡眠呼吸暂停35例（ROR: 0.57; 95% CI: 0.41～0.80），呼吸困难3,374例（ROR: 0.96; 95% CI: 0.92～0.99）

图1 各种抗血小板药物与睡眠呼吸暂停的关联（ROR值）

研究者指出，本研究的局限性之一是VigiBase中缺乏潜在混杂因素的相关信息。目前，需要进行前瞻性的研究来确定睡眠呼吸暂停的发生率，并评估替格瑞洛相关睡眠呼吸暂停的严重程度。

关于潜在的机制，N Engl J Med文章认为，替格瑞洛可能由于小胶质细胞P2Y12受体拮抗作用而引起睡眠呼吸暂停。替格瑞洛能否通过血脑屏障呢？这仍然是个问题。本研究未发现氯吡格雷或普拉格雷对睡眠呼吸暂停的发生存在影响，尽管这些药物的活性代谢产物也可能阻断小胶质细胞的P2Y12受体。Bruno Revol等人提出，替格瑞洛对肺组织或功能的影响或许是潮式呼吸更可能的机制（图2）。

图2 潜在的机制

作者最后强调，该研究结果提示我们关注替格瑞洛使用相关的呼吸问题，但它并不是挑战该药在降低心血管事件方面的总体作用。未来研究应该探讨替格瑞洛相关的中枢性睡眠呼吸暂停的确切发生率、持续时间及潜在的后果。

知识链接：服用替格瑞洛，出现呼吸困难怎么办？

呼吸困难是替格瑞洛的常见不良反应，可能与浆腺苷浓度增高有关。PLATO研究中，替格瑞洛组呼吸困难发生率为14．5％，多为轻至中度，仅0.4％为重度。

替格瑞洛相关呼吸困难的典型临床特征包括：患者呼吸困难发生在用药以后，既往无类似症状发生；不伴随有哮喘、端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难、胸痛及胸部紧缩感等表现；多发生在安静时，与活动无关，不影响患者的运动耐量；心肺查体及检查多无异常。

替格瑞洛相关的呼吸困难常在用药后早期出现，多数患者可以耐受或在3 d内自发改善，鉴于停药或换药会使ACS高危患者的临床获益减少，风险增加，故需谨慎。在排除其他原因后，如呼吸困难持续3 d仍不缓解，可考虑换用氯吡格雷。

《替格瑞洛临床应用中国专家共识（2016）》提出以下建议：

➤有哮喘/慢性阻塞性肺疾病史的患者慎用替格瑞洛；

➤替格瑞洛治疗过程中如患者出现呼吸困难，应首先评估呼吸困难的严重程度、是否加重，排除原患疾病及其他原因导致的呼吸困难；

➤如果呼吸困难加重或患者无法耐受，排除其他原因后考虑停止替格瑞洛治疗；

➤如果呼吸困难较轻且患者能耐受，继续替格瑞洛治疗，并对其进行密切观察。

参考文献：

[1] Bruno Revol, Ingrid Jullian-Desayes, Renaud Tamisier, et al. Ticagrelor and Central Sleep Apnea. Journal of the American College of Cardiology, 2018; 71(20).

[2] Giannoni A, Emdin M, Passino C. Cheyne-Stokes respiration, chemoreflex, and ticagrelor-related dyspnea. N Engl J Med, 2016; 375(10): 1004–1006.

[3] 韩雅玲. 替格瑞洛临床应用中国专家共识. 中华心血管病杂志. 2016, 44(02): 112-120.