拉斯克奖（Lasker Awards）是医学界仅次于诺贝尔奖的一项大奖，旨在表彰那些在人类疾病的理解、诊断、治疗或预防方面取得重大进展的科学家。拉斯克奖也常常被称作“诺贝尔奖风向标”，这是自该奖项创立以来，已经有87位拉斯克奖得主获得了诺贝尔奖，其中包括过去30年的40位。

拉斯克基金会公布了2018年的四位获得者，分享了今年拉斯克奖的三个重要奖项：基础医学研究奖、临床医学研究奖和特殊成就奖。

【基础医学研究奖】

来自加州大学洛杉矶分校的Michael Grunstein和洛克菲勒大学的David Allis荣获了拉斯克基础医学研究奖，获奖原因是他们的发现阐明了组蛋白（将DNA封装入染色体的蛋白质）的翻译后共价修饰会如何影响基因表达。

许多年来，科学家并不了解组蛋白在基因表达中的重要性。人们很大程度上认为，组蛋白不过是将染色体中的DNA粘合起来的胶水。直到上世纪90年代初，这个观点才开始改变。当时，Grunstein开始了酵母细胞的基因实验，并证明了基因激活和基因沉默需要组蛋白的N端（氨基端）尾部。然后，他继续识别组蛋白尾端特定的赖氨酸残基，这种物质被证明是翻译后乙酰化的靶点。

这项突破性的工作在1996年为Allis经典的生物化学实验奠定了基础，Allis的实验表明，来自四膜虫的组蛋白乙酰转移酶是GCN5（酵母中具有确定基因序列的翻译辅激活因子）的同系物。Allis继续证明，纯化的GCN5拥有内在的组蛋白乙酰转移酶活动，能直接将组蛋白尾端特定的赖氨酸乙酰化。

△ 【顶部】组蛋白乙酰化的转录激活过程：未乙酰化的赖氨酸携带一个正电荷，而DNA携带一个负电荷，这使得组蛋白（淡蓝色）能够紧密地绑定DNA（深蓝色）。结果就是，DNA无法获取转录机制，基因保持非活性状态。【底部】向组氨酸尾部特定的赖氨酸添加乙酰基（橙色）会中和赖氨酸的正电荷，削弱DNA上核小体的抓力。这个过程使得转录机制（黄色）得以进入DNA，让基因处于活性状态。其他修饰（粉色、绿色）以不同方式影响转录。| 图片来源：Lasker Foundation

如果将Allis的这些生物化学发现与Grunstein的基因研究结合到一起考虑，那么会发现它们为基因表达过程中组蛋白乙酰化的角色提供了确凿的证据。

大量的研究迅速接踵而至。数以百计的科学家开始钻研这个新的领域。其他的组蛋白修饰（包括甲基化、磷酸化和泛素化）以及添加或去除这些残基的酶也被识别和表征。它们对生物医学具有深远的影响：

组蛋白修饰几乎会影响每一个迄今研究过的真核转录网络的激活或沉默；破坏组蛋白机制的突变是几种孟德尔发育紊乱（鲁宾斯坦-泰必综合征和歌舞伎综合征）的根本原因；那些去除甲基、乙酰基等的组蛋白修饰酶，正作为多种恶性疾病（包括实体肿瘤，特别是儿童胶质瘤，淋巴瘤和白血病）的治疗靶点被积极研究。

迄今为止，只有少数组蛋白去乙酰化、去甲基酶的抑制物被批准应用于人类。但是数以百计的临床试验目前正在进行。

【临床医学研究奖】

John Baird Glen（阿斯利康制药公司，已退休）因发现并发展了在世界各地的病人身上最为广泛使用的诱导麻醉的药物——异丙酚，而被授予了临床医学研究奖。

1972年，Glen加入了伦敦的帝国化学工业（ICI，通过兼并，ICI后来成为了阿斯利康制药公司）。在ICI，他通过进行化学筛查，寻找具有三种特性的麻醉剂：快速发作，短的恢复时间，无在投放了其他麻醉剂的小鼠身上观察到的“宿醉”效应。在数千种被测试的药物中，Glen选择了2，6-异丙酚作为一种有希望的麻醉剂。

△ 强力麻醉剂：异丙酚化学结构（左）两侧的异丙基侧基（蓝色）对药物的麻醉活性和没有副作用这一优势至关重要。大豆衍生的配方是乳白色液体（右），因此人们又称异丙酚麻醉剂为“失忆乳”。| 图片来源：Lasker Foundation

异丙酚在室温下表现为油的状态，这为Glen和同事带来了配方的巨大挑战，他们用了10年时间才得以解决。成果最终实现了，他们用大豆、鸡蛋中的卵磷脂乳液将异丙酚变成可溶解状态，可以通过静脉注射用于病人和动物身上。

乳化的异丙酚液滴（作为Driprivan®销售）的尺寸范围可以折射光，形成乳白色，因此麻醉师都称它为“失忆乳”。1986年，异丙酚在英国被批准使用，1989年在美国、随后在其他90个国家被批准使用。

2013年，世界心脏组织（WHO）将异丙酚列入基本药物清单中，全世界超过1.9亿人接受过异丙酚的麻醉。2014年在美国实施了1000万例住院手术和1700万例门诊手术，几乎所有手术都从注射异丙酚开始。异丙酚最受青睐的特性——快速发挥作用，快速被肝吸收，没有恶心、呕吐、昏沉等遗留效应——是它最近在门诊手术和门诊诊断程序（如结肠镜和支气管镜检查）中被日益广泛使用的原因。

John Baird Glen发现了异丙酚的麻醉性能，在20多年的时间里，他一步步地将异丙酚从一种不溶性化合物，转变成为自1846年乙醚问世以来最重要的麻醉剂。他对理想麻醉剂的不懈追求，改善了全世界数以亿计的生命。

【医学特殊成就奖】

拉斯克医学特殊成就奖授予了一位毕生都在为生物医学科学奉献的科学家，她的贡献因其创造性、重要性和影响力而受众人敬仰，她专业的政治才能在她的同事中激起了最深的敬畏和尊敬。今年的荣誉归属于耶鲁大学的Joan Argetsinger Steitz，以表彰她四十年在生物医学科学领域的领导才能——在核RNA的开创性发现，对数百名崭露头角的科学家的慷慨指导，和她对科学领域中的女性的热情、有力的支持。

在RNA生物学领域，Joan Steitz已创造了45年的辉煌，她从研究生阶段开始，研究含有RNA的噬菌体中的RNA结构和功能。最著名的科学成就发生在1979年和80年代初，她发现，抵抗狼疮和其他自身免疫性疾病患者身上的核抗原的血清，会针对独立的实体，其中每种实体都含有一个特定的小核RNA和一组普通蛋白，她和她的学生Michael Lerner为其取名为小核核糖核蛋白（snRNP）。这些抗体被证明是揭示剪接体的早期生化研究的关键试剂，剪接体是将信使RNA前体加工成最终的信使RNA（mRNA）的大分子物质。Steitz还发现，被认为是惰性的内含子，实则会编码核仁小RNA（snoRNAs），这种snoRNAs在核糖体RNA（rRNA）的处理过程中起作用。Steitz最近对RNA的探索，使她进入了一个小的非编码病毒RNA的世界，这些RNA会扰乱细胞的内稳态。

在她的学术生涯中，Steitz出任多所大学、研究所和基金资助机构的专家审查小组和咨询委员会的成员。她被邀请加入这些委员会，不是因为她是一名女性科学家，而是因为她在学术与科学方面能提出睿智的建议并具有广泛的专业知识。12年来，她一直担任简·科芬儿童基金会（Jane Coffin Childs Fund）的科学主任，向杰出的年轻生物医学科学家提供博士后奖金。

在过去的40年里，Steitz指导了200多名学生和博士后研究员，他们中的许多人已经建立了自己的实验室，开始了独立的研究生涯。Steitz的指导风格的独特之处在于，她认为完全独立研究的学生和博士后应被允许独立发表论文。在来自她的实验室发表的360篇论文中，有60篇没有将她的名字列入作者名单。这种程度的大度是十分罕见的。

如果不提及她是年轻女科学家的榜样一事，就不算完整地谈论了Steitz的政治才能。这是她认真对待的一项贯穿整个职业生涯的责任。在1963年，当她在哈佛大学的生物实验室开始研究生生涯时，以及在1967年当她在剑桥的MRC获得博士后奖金时，在她工作过的实验室里基本上没有女性榜样，也几乎没有多少女性科学家。从她开始科学研究的时期开始，她在科学领域取得了如此巨大的成就，这无疑激荡起了人们“最深的敬畏与尊敬之情”。

参考来源：

http://www.laskerfoundation.org/new-noteworthy/articles/2018-lasker-awards-information-press/