1941年10月，德军中央集团军群向苏联首都莫斯科发动“台风”战役。德国第10装甲师编入第4装甲集群第40摩托化军，参加了这场战役。此时，全师共有168辆坦克可供战斗。可是战斗却空前激烈。短短16天后，第10装甲师就只剩下101辆坦克可用。又过了5天，剩下74辆。

第10装甲师所隶属的第4装甲集群在维亚济马围歼了苏联的重兵集团，然后会师直扑莫斯科。第10装甲师得到补充后，在11月初的可用坦克恢复到89辆。可是经过一个月的恶战，全师就只留下40辆能用的坦克。12月5日，苏军在莫斯科城下发动反攻，德国中央集团军群全面溃退。第10装甲师也随第4装甲集群一道后撤。在冰天雪地的冬季战役期间，第10装甲师归第46摩托化军指挥，被用于拯救遭到苏军攻击的最危险地段。也因此蒙受了重大损失。

1942年5月，第10装甲师的残余人员被送到法国休整和重组。8月还参加了对抗英军的抗登陆战。不过这是一次规模很小的战斗。到11月，第10装甲师已经恢复了十足战力。但第10装甲师并未回到苏联前线，而是在1942年11月被调往北非参战。此时，全师共有21辆二号坦克、105辆三号坦克、4辆短管炮四号坦克、16辆长管炮四号坦克、9辆坦克指挥车。可是其中有33辆坦克在运输过程中沉没。

从酷寒的俄国，到气候宜人的法国，再到烈日炎炎的北非，第10装甲师却没能赶上决定性的阿拉曼之战。但这并不意味着北非的仗更好打了。相反，几乎与第10装甲师进入北非同步，美国人也进入了北非。1943年2月26日，第10装甲师又在北非做了一番强化，编组为8个坦克连，每个连有22辆四号坦克。另外还配属了第501重型坦克营的2个“虎”式坦克连（20辆“虎”式坦克、25辆三号坦克）。

此前的2月14日，第10装甲师和第21装甲师，在1个“虎”式重型坦克连配合下，向美军发动猛攻。这天他们遭遇了美军第1坦克团第3营（53辆“谢尔曼”坦克）。经过一天恶战，美军只剩下6辆坦克。第二天，美军第1坦克团第2营的54辆“谢尔曼”与德军遭遇，又被打得只剩下4辆。战斗证明“谢尔曼”完全不是德军的长管75炮四号坦克和“虎”式坦克的对手。可是美英军很快发动强大反击。到2月23日，德军的进攻被遏制。

3月1日，与第10装甲师一道行动的第501重型坦克营烧毁了7辆无法撤离的“虎”式重型坦克，全营还有11辆“虎”式，但只有1辆可用。3月3日，德军被迫退回出发阵地。到5月4日，包括第10装甲师在内的全体德国北非部队，只有44辆三号坦克、25辆四号坦克和1辆“虎”式坦克可用。5月12日，第10装甲师残部向美军投降。德国人此后也没有再重建第10装甲师。