邓艳红教授专访：FOWARC研究推动直肠癌治疗模式优化

整理：月下荷花

来源：肿瘤资讯

中山大学附属第六医院开展的FOWARC研究，尝试解决局部进展期直肠癌治疗模式中的热点与难点问题。该研究二次分别2015、2018年入选ASCO大会口头报告，为推动进展期直肠癌治疗模式的优化提供高级别证据。肿瘤资讯有幸采访到该研究的第一作者邓艳红教授，就FOWARC研究结果进行了深入解析与探讨。

邓艳红主任医师、博士生导师

中山大学附属第六医院肿瘤内科主任

中国结直肠癌诊疗规范专家组成员

中国老年医学会肿瘤分会副会长

中国南方肿瘤临床研究协会 (CSWOG) 结直肠癌专业委员会副主委

中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青年委员会主委

中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会主委

中国医师协会结直肠肿瘤分会青年委员会副主委

中国抗癌协会整合肿瘤分会常委

中国抗癌协会精准治疗专业委员会常委

中国临床肿瘤协会青年委员会常委

广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主委

广州抗癌协会大肠癌转移委员会副主委

FOWARC研究初衷及现有结果

邓艳红教授：FOWARC是一项三组对照研究，研究目的有二：其一是在术前放化疗中加入更有效化疗药物，强化术前化疗，能否进一步提高短期疗效和长期疗效，短期疗效评估采用病理完全缓解率（pCR），长期疗效评估采用3年无病生存率（DFS）；第二个目的是拟确认加用更有效化疗药物，是否可部分替代放疗。

第二个研究目的设计的原因在于放疗带来的毒副反应，持续时间长且难以缓解，尤其是对生育功能的影响完全不可逆。目前中国年轻直肠癌患者发病率不断增加，放疗对生育功能、肛门功能、排尿功能以及性功能的影响严重影响患者生活质量，甚至影响患者家庭生活的稳定。如果药物可替代放疗疗效，同样为手术创造更好机会，将极大改善患者的生活质量、节约社会资源。

FOWARC研究结果与预期并不完全一致。2015年第一次报告中明确显示，强化术前化疗能改善短期疗效，显著提高pCR率，标准放化疗组、加强版放化疗组和单纯化疗组的pCR率分别为14%、28%和6%左右。

根据这一结果，当时预期加强版放化疗能进一步改善DFS，然而最终研究结果却显示三组DFS并无显著差别，说明pCR率与3年DFS无明显相关性，研究结果还显示三组的局部复发率也无显著差别。也就是说，放疗、氟尿嘧啶、奥沙利铂任意二二组合的长期疗效已达天花板效应，叠加第三种手段并不能带来更多好处，这是通过研究得出的结提示。

FOWARC研究的亮点以及临床意义

邓艳红教授：FOWARC研究与既往研究结论相似，即现有标准术前放化疗疗效是充分的。然而FOWARC研究有二个亮点非常值得关注，一个是虽然pCR率并不高，但单纯化疗组的长期疗效远超于预期，3年DFS、3年局部复发率均与标准放化疗相当。因此FOWARC研究最大的亮点和临床意义就是有充分的数据说明单纯新辅助化疗的疗效，是有可能部分取代放化疗的。

当然，由于FOWARC研究样本不够多，因此有必要进一步扩大样本量进行非劣效研究比较单纯化疗和放化疗是否存在差别。中山大学肿瘤医院和美国都拟开展相关研究，明确在某些特定人群中，单纯新辅助化疗是否能够取代放化疗。FOWARC研究可以称作是该领域最早有结论的研究，后续研究如果能够证实其结论，势必会影响临床治疗模式指南更新。

FOWARC研究另一值得关注的亮点就是在原有放化疗基础上加用奥沙利铂，能够显著提高pCR率，这对肿瘤位置特别低、不愿意不保留肛门的患者非常有意义，使患者获得机会选择等待观察策略，因为达不到pCR就无从谈及观察等待策略，这也是非常积极的结果。

国内也有其它研究得出与上述FOWARC研究相似的结果，如中山大学肿瘤医院的研究显示，加用奥沙利铂pCR率达30%左右。因此中国专家比较认可在标准放化疗基础上加用奥沙利铂，不是增敏的奥沙利铂而是全量奥沙利铂，能够提高pCR。

我个人认为，30%的pCR率基本已封顶，更多疗程的奥沙利铂并不改善pCR率，因为我们也研究过5个疗程和8个疗程FOLFOX化疗联合放疗的pCR率相当,也就是说FOLFOX联合放疗的pCR率30%已达天花板，很难通过更多疗程进一步提高。进一步提高pCR率仍是我们团队今后的研究要点之一，会尝试加用其它新药、靶向药、免疫药物等，以进一步提高pCR率。

对全程新辅助治疗的启示

邓艳红教授：全程新辅助治疗是把所有术后需要进行的治疗均在术前完成，术后不再进行任何治疗。这是因为很多直肠癌患者放化疗后手术，需要预防性造口，这将影响患者对术后化疗的耐受性，大型临床研究中的数据充分说明了这种情况，即术后只有不足70%的患者能进行辅助化疗，其中不足50%的患者能够真正完成全部术后辅助化疗。所以如果术后辅助化疗非常重要，将其放在术前进行，患者耐受性和完成率都会有很大改善，这是全程新辅助治疗的优势所在。

目前还有更为激进的模式，即在全程新辅助治疗中省略放疗，只采用化疗，这是因为放疗虽然能改善局部复发率，但并不改善OS，而标准TME手术既可减低局部复发率，又可避免放化疗带来的毒性。省略放疗、所有化疗均在术前进行，我个人认为这种模式也有一定优势，但需要临床研究验证。

然而，无论采用何种术前治疗模式，其目的均是为了给外科治疗提供更好的平台与机会，全程新辅助治疗虽然有其优势，但也可能给手术带来难度，患者体质可能会因过多术前治疗而变得较差，对手术耐受性下降，并发症增多，这些问题均需要未来临床研究来解答。

邓艳红教授与Benson教授在ASCO现场

汪建平教授在2015年ASCO做口头报告

王磊教授在2018年ASCO做口头报告

FOWARC研究介绍

FOWARC研究是比较局部进展期直肠癌的不同新辅助治疗模式是否对治疗结果产生不同的影响，研究中包括的治疗模式有FOLFOX6、FOLFOX6+放疗（FOLFOX-RT）和5-FU+放疗（FU-RT）。初期结果于2016年发表于JCO（FOLFOX6+放疗能显著提高pCR率）。2018年主要研究终点DFS结果在ASCO大会上公布。

研究自2011年1月至2015年2月，纳入495例直肠癌患者，所有直肠癌均距肛缘12cm以内，临床II-III期，1：1：1随机接受上述三组治疗。DFS定义为从随机分组到不完全手术切除，局部或转移复发或死亡的时间间隔。

共有418例患者符合研究方案要求和随访，FU-RT组130例，FOLFOX-RT组142例，FOLFOX组146例。3年局部复发率FU-RT 10.0%，FOLFOX-RT 8.5%，FOLFOX 8.9%，无统计差异。中位随访时间45.2个月，3年DFS率FU-RT 76.4±3.8%，FOLFOX-RT 77.8±3.5%，FOLFOX75.7±3.6%，无统计学差异；3年OS率FU-RT 93.7±2.2%，FOLFOX-RT 92.0±2.3%，FOLFOX，92.2±2.3%，无差异。

上述结果表明，FOLFOX和FOLFOX+放疗治疗模式并不能明显改善局部进展期直肠癌的DFS，但单独FOLFOX方案治疗与标准FU-RT相比有相似的局部复发率、3年DFS和3年OS。

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