1862年，美国内战进入第二个年头。

6月25日到7月1日的所谓“七天战役”结束后, 弗吉尼亚半岛上的北军被从距离里士满10公里的地方驱逐到了40公里之外。

双方都在寻找下一步攻击的方向，南军方面，李将军决心率领的北弗吉尼亚军团重点打击而北军的波多马各军团，并在8月29日到30的第二次马纳萨斯战役中彻底将其击败。

溃败的北军一路逃往首都华盛顿，首都风声鹤唳，一派恐慌。

李将军决心一鼓作气，把战火烧往北方，以此换取英法对南方政权的承认，甚至支援和结盟。

马里兰会战同时可以困扰或威胁华盛顿特区和巴尔的摩；进入马里兰和宾西法尼亚州则可以中途破坏巴尔的摩与俄亥俄铁路，以切断对华盛顿特区的援助。

另一方面，弗吉尼亚的农场大都被战火波及，但北方的农田则一直安然无恙，如果南军入侵成功，就可以把北方农田的收成夺去，更可以使吃惊的人民逼林肯停战。

当时，远在欧洲的英国和法国立场已经开始有些摇动，因为北军一直无法获得决定性的胜仗。南方要是能够再次重重的打击北军，无疑会鼓励英法等国承认南方的决心。

南军占领钱伯斯堡后，詹姆士·朗斯特里特奉命向本斯波罗（Boonsboro）和黑格斯敦（Hagerstown）推进，而石墙杰克森则负责攻击敌人的兵工厂——哈普斯渡口；詹姆斯·史都华和丹尼尔·哈威·希尔就向南山推进。

9月7日，“石墙”约翰逊在斯图尔特骑兵部队的协助下，占领马里兰州的弗雷德里克。

但一开始，南军的北上就不顺利，十日内南军总人数就下降至45,000人，而且有些南军不愿北上入侵，因为他们加入战争的目的只是保卫国家。

李将军的游说亦不成功，因为支持南方的马里兰州居民老早就去了弗吉尼亚当兵，留在当地的人都没有多少会是南方的支持者。相反，北方人已经迅速地组成了一支有50,000人的自愿军，而当地的教堂都号召人民反抗（但作用不大）。

充满自信的麦克莱伦（他深信自己能够对抗120,000南军）率领87,000名北军离开华盛顿。

9月13日，北军重新占领弗雷德里克，第27印第安纳志愿团的巴顿·米歇尔下士和约翰·布罗斯下士，偶然捡到了一张纸包着的三根雪茄，发现这张纸居然是李将军就9月6日签发的一份军令，上面写着南军详细的兵力部署和机动情况。

但麦克莱伦居然花了18小时去订定新的作战方案，浪费掉打败李将军的黄金机会。

9月13日，波多马各军团向南山推进，李将军才得知自己的行动计划泄露了出去，急忙把所有部队组合在夏普斯堡；而北弗吉尼亚军团就负责留守南山的通道。

9月17日，战争在马里兰州夏普斯堡镇附近的安提坦河边爆发，北军投入9万人对阵南军4万人。

麦克莱伦计划以三个军团进攻南军右翼，同时以两个军团作为后备，结果战斗时，三个军团根本没有协调一致，而是各自为战，失去了人多的优势。

战斗异常血腥，来自南卡罗莱纳的一个士兵说，从来没见过这么多人这么快地倒下去。

雨点般的子弹射向北军士兵，到处都是身穿蓝色制服的北军士兵尸体。当前面的部队崩溃后，后面的新兵开始向自己部队的后备疯狂射击，一个名叫小奥利弗·温德尔·霍姆斯被子弹打穿了脖子。

但他侥幸活了下来，并在几十年后成为美国联邦法院最高法官。

最激烈的战斗发生在南军防线中央，联邦军队的士兵朝着南军的枪口发起冲锋，一排又一排倒在枪下，这条农场马车小道在战斗结束时积满了血水，被称为“血道”。

最终，双方都死伤惨重，北军损失12401人，南军损失10316人。

9月17日在安提坦丧生的美国人超过了美国在19世纪此前60年所有战斗里死去的军人总数，是第二次世界大战诺曼底登陆日死亡人数的四倍。

安提坦战役，因此被称为美国内战中最血腥的一场战斗。

战斗始终在安提坦河两岸拉锯，当天夜里和第二天白天，南军继续和北军对峙，并在9月19日悄悄撤回了波托马克河对岸。

表面上看，李将军以不到5万人的劣势兵力阻挡了麦克莱伦的9万大军，但在战略上看，却是北军的胜利，因为南方占领马里兰，把战火引向北方的计划失败了。

林肯总统在战役结束之后，于9月23日颁布了《解放奴隶宣言》，规定凡是1863年1月1日以后仍然对联邦进行武装反抗的州，境内奴隶将永远获得自由。

受次战役的影响，英法等国也放弃了承认南方的企图。

所以，从这时开始，就已经注定了南军不可避免的失败命运。