医 史 铭 文

药物合成，林可胜教授，世界过敏性疾病日

来源：医脉通

作者：芭比

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今 日 封 面

痴迷“硫酸铜蓝”的化学天才

维生素B12，两块钱一瓶100片，每片2分。你以为它很廉价？你所不知道的是，它的合成曾被誉为有机合成界的“珠穆朗玛峰”，出动了全世界100多名顶尖化学家、耗费长达11年心血才得以完成。

谁是征服绝顶的第一人？他就是化学家罗伯特•伯恩斯•伍德沃德（Robert Burns Woodward），今天是他的40周年忌辰。

维生素B12是人体必需维生素之一，缺乏会导致叶酸代谢障碍，诱发红细胞性贫血。直到今天，它仍是最复杂的天然物质之一，高等动植物体内无法产生，只有微生物才能生产。而伍德沃德等人对它的合成，在化学史上前无古人后无来者。

图 | Pixabay

仅这一项成就，就足以令伍德沃德名垂青史了。更令人刮目相看的是，在高精度分析仪器尚未问世的年代，他还先后完成了抗疟药奎宁、番木鳖碱、胆固醇、可的松、利血平、秋水仙素、红霉素等多种天然物质的化学全合成，在今天看来，这仍是熠熠生辉的壮举。

这意味着什么？意味着人们可以不用耗费巨大人力物力，从天然物质中提取具有治疗作用的药物成分，受制于微薄的产量，而能在实验室甚至工厂中量产，让药物惠及更多人。

因此，尽管身处医学界之外，但伍德沃德可谓是“众药之王”。而他获得诺贝尔化学奖的授奖理由，却又并非以上任何一项成果，而是由于他提出了分子轨道对称守恒原理。

这样一位推动了制药发展的化学天才，是怎样炼成的？

系蓝领带的伍德沃德 | Wikipedia

差点被麻省理工劝退的“偏科生”

1917年4月10日，伍德沃德出生于美国波士顿。在他1岁时，身为药剂师的父亲便在1918年流感大流行中死去。男孩痴迷玩具枪，女孩痴迷洋娃娃，但小伍德沃德痴迷的，却是烧杯中澄澈的“硫酸铜蓝”。也许是子承父业，伍德沃德从小就迷上了化学实验。

进入中学前，伍德沃德便已能独自完成当时通用教材《有机化学的实用方法》中的大部分实验。德国是当时的化学研究强国，11岁时，他甚至找到了德国驻波士顿领事馆总领事，申请到了德国化学杂志上的最新论文复印件来钻研。

最新的学界成果给了伍德沃德很大的启发，比如1928年诞生的狄尔斯-阿尔德反应，他在毕生职业中曾反复使用，来辅助进行有机物质的合成。

由于天赋过人，伍德沃德16岁便被麻省理工学院破格录取。但他由着性子只学化学，仅仅一年后除了化学满分，其他科目全挂了，他一度面临被劝退的危机。

幸亏引荐他入学的James Flack Norris教授出面，担保伍德沃德是难得一见的化学天才，才力保他留在了麻省理工。伍德沃德也争气得很，20岁便获得了博士学位，24岁便成为哈佛大学化学系讲师，29岁被聘为哈佛大学终身教授。

青年时代 | Science History Institute

于是当时的哈佛化学系出现了一幕奇景：一个稚气未脱的24岁年轻人，站在讲台上，为下面27、8岁的博士生们上课。

“合成……是一门艺术”

在20世纪40年代以前，核磁共振和质谱分析等技术方兴未艾，天然产物的结构鉴定如同在黑暗中摸索。1940-1950年期间，伍德沃德发表了多篇论文，先后论述了利用紫外及红外光谱鉴定分子结构的方法，利用他提出的“伍德沃德规则”及红外光谱监测法，为当时的化合物结构研究带来了一场革命。

利用多种光谱方法，此后数年中伍德沃德完成了青霉素、马钱子碱、二茂铁、土霉素、链黑菌素、河豚毒素等多种化合物的结构鉴定。二战期间，他是美国战时生产委员会青霉素项目的顾问，为青霉素生产提供技术支持。

征服绝顶：维生素B12合成

他开辟了一个新时代，被称为“伍德沃德时代”，他所做的试验向世人证明，天然产物可以运用有机化学原理、通过精密步骤合成，而在此之前，大多数人根本不敢想象，奎宁、利血平、秋水仙碱还可以从无到有在实验室里合成。

而在一切天然产物中，维生素B12更是无人问津的珠穆朗玛峰，它迄今仍是最复杂的天然产物分子。1973年，伍德沃德公布由他率领的百人团队，通过近百个严格的步骤，尽十余年之功终于成功合成了维生素B12。

同时，通过分析合成过程中观察到的现象，伍德沃德和罗尔德•霍夫曼还提出了预测周环反应产物立体化学的规则——伍德沃德-霍夫曼规则。1981年霍夫曼因此理论获得诺贝尔奖，如果那时伍德沃德还健在，毫无疑问将第二次摘得诺奖。

不可复制的魅力：工作狂or艺术家？

伍德沃德有点像《生活大爆炸》里的谢耳朵，不是一个典型书呆子，而是浑身带着个性。他每天只睡4小时、讨厌运动，除了吃饭睡觉都泡在实验室，讲起课常常拖堂，让学生同事陪着他废寝忘食。

硫酸铜晶体 | 网络图

他在演讲时从不用现成的幻灯片，而会在讲台上铺两条大大的白手帕。一条手帕上，彩色粉笔一字排开，用来在黑板上绘制化学结构；另一条手帕上，整齐地摆着一排香烟，抽完一支趁着没熄灭，再点燃下一支。

他的“童年情结”也延续了一辈子，从硫酸铜蓝开始，蓝色成了他人生的底色——穿的最多的是蓝色西装，领带是蓝色，车被漆成蓝色，甚至停车位都被刷成了蓝色。也许是个性太强，颜值不低的伍德沃德，一生中三次婚姻均无疾而终。

—END—

评古论今•下一个“新药时代”主角是谁？

科学史上天才不少，但像伍德沃德这样成果不断、横跨理论与应用的大牛，仍是屈指可数。他虽是一个有机化学家，但对医学界的影响弥足深远。我们如今能用上价格亲民的维生素B12、青霉素等药品，与他的贡献密不可分。下一个“新药时代”又将由谁引领？让我们拭目以待。

7月2日•医史拾遗

➤我国现代生理学奠基人林可胜忌辰

50年前的今天，我国近代科学家、现代生理学奠基人林可胜教授去世。抗战时期，他曾领导组建“中国红十字会总救护队”参与救援，抗战胜利后在南京组建国防医学院。1948年，蒋介石任命他为卫生部部长，他坚辞不受。

➤第15个“世界过敏性疾病日”

2005年6月27日，在德国召开的世界变态反应大会上，由世界变态反应组织（WAO）与世界卫生组织（WHO）共同倡议决定将7月8日定为“世界过敏性疾病日”，今天已是第15个。

参考资料：

[1] Robert Burns Woodward, Wikipedia.

[2] 王于方,付炎,吴一兵,张嫚丽,霍长虹,李力更,顾玉诚,史清文,WANG Yu-fang,FU Yan,WU Yi-bing,ZHANG Man-li,HUO Chang-hong,LI Li-geng,GU Yu-cheng,SHI Qing-wen- 《中草药》2017年8期.

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