急性肝衰竭(Acute liver failure, ALF)是一种短时间内肝脏功能迅速丧失的疾病。病毒感染、药物、毒物、自身免疫性炎症等都可能会诱导ALF的发生,近年来,药物诱导的肝损伤逐渐成为导致ALF的主要原因。虽然正常肝脏具有强大的再生能力,但在遭受严重损伤后,其再生修复能力会显著下降,甚至导致死亡。不容忽视的是,尽管人们对正常肝脏切除后再生的机制已经有了充分的认识,但是对肝脏严重受损后调控其再生的机制却不甚清楚。因此,阐明急性损伤后肝脏微环境中介导组织再生和修复的细胞和分子机制具有明显的紧迫性和必要性。

来自军事科学院军事医学研究院生命组学研究所/国家蛋白质科学中心(北京)的唐丽研究员与贺福初院士团队于3月6日在国际著名学术期刊《自然·通讯》在线发表研究论文,发现中性粒细胞及其释放的中介物活性氧(reactive oxygen species, ROS)能够调控巨噬细胞由促炎表型转换为促修复表型,进而促进肝脏再生与修复。这一发现不仅揭示了先天免疫细胞协作促进肝脏损伤修复的全新机制,且为急性肝损伤及肝衰竭的治疗提供了潜在的医学价值。

目前，人们已充分认识到炎症反应对于组织再生与修复的重要性。在炎症介导的再生与修复反应中,巨噬细胞起到关键性作用。有意思的是，在炎症发生过程中,巨噬细胞既能够促进炎症发生,又能够促进炎症修复与组织再生。这一看似矛盾的现象,正是因为巨噬细胞具有很强的可塑性,可随着微环境信号的调控而变换表型。研究发现,在组织损伤到修复的不同阶段,巨噬细胞会由促炎的表型转换为促修复的表型,进而促进组织稳态的恢复。肝损伤过程中,中性粒细胞能够释放大量的活性氧(ROS)。当介导吞噬细胞ROS产生的NADPH氧化酶2(Nox2)缺陷后,肝脏修复显著延迟,巨噬细胞转换受阻,与中性粒细胞清除小鼠结果一致。这些研究证实中性粒细胞通过ROS促进巨噬细胞向促修复的表型转换及肝脏修复。进一步的信号机制研究发现,ROS可能通过促进巨噬细胞中AMPK的活化,诱导其转换为促修复表型。该研究也提示靶向促炎物质的“抗炎治疗”可能会对组织的再生修复产生负面影响,因此“促修复治疗”的策略可能会优于传统的“抗炎治疗”策略。

综上，该研究发现了中性粒细胞与巨噬细胞协作在肝脏再生与修复中的重要作用;系统揭示了肝脏微环境中调控巨噬细胞表型转换的细胞与分子机制;使人们重新认识了中性粒细胞及ROS这类传统观念中具有促炎功能的细胞或分子,可能发挥的促修复功能,为急性肝损伤的治疗策略提供了新的思路。

据悉,该研究的通讯作者为唐丽研究员和贺福初院士,第一作者为杨文婷博士和博士生陶元东。

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