全身性强直-阵挛性发作怎么选抗癫痫药物？5个标准！

全身性强直-阵挛性发作是最为严重的癫痫发作类型，如何选择合适的抗癫痫药物作为初始治疗和联合治疗方案对于此类患者有着极其重要的意义。

全身性强直-阵挛性发作（generalized tonic-clonic seizures, GTCS）是最重度并且危害最大的癫痫发作类型[1]，可能导致意外伤害、死亡、脑损伤，给患者和家属带来很大的社会及心理负担。

GTCS患者需要获得优化的抗癫痫治疗已是不争的事实，然而，目前抗癫痫药物（antiepileptic drugs, AED）在GTCS患者中应用的循证证据并不十分充足，GTCS患者如何选择合适的AED也存在诸多不明确之处。

在美国和欧洲，目前有8种AED被批准用于原发性和继发性GTCS的治疗，分别为卡马西平、氯巴占、拉莫三嗪、左乙拉西坦、丙戊酸钠、苯妥英钠、吡仑帕奈和托吡酯。

在2018年发表于《Epilepsy & Behavior》的一篇综述中[1]（Epilepsy & Behavior, 2018, 82: 91-103），英国学者Simon D. Shorvon等人从疗效、不良反应、药物相互作用、作用机制和依从性/剂量这五个方面对这8种AED进行了综合性的评估，可为神经科医生使用AED管理GTCS提供详细的参考。

AED的疗效

根据现有的相关研究，左乙拉西坦、拉莫三嗪、吡仑帕奈和托吡酯用于原发性GTCS的疗效都有高质量的证据支持，总共5项随机而对于继发性GTCS，左乙拉西坦、吡仑帕奈和托吡酯相关研究数据汇总分析显示，其与安慰剂比较减少继发性GTCS频率分别为68% vs 23%[5]、63% vs 19%[6]和76% vs 36%[7]。

左乙拉西坦、拉莫三嗪、吡仑帕奈和托吡酯用于GTCS的适应证在欧洲和美国的获批都是基于随机对照研究（RCT）类证据，而经典AED即卡马西平、氯巴占、苯妥英钠和丙戊酸钠的适应证都批准于严格的循证医学评估体系成形之前。

AED的不良反应

对照研究（左乙拉西坦、拉莫三嗪、拉莫三嗪缓释片、吡仑帕奈和托吡酯各1项）为这4种AED治疗原发性GTCS提供了关键有力的用药依据，并且为以后该适应证中新AED的批准提供了管理标准。

不同AED的不良反应以及患者耐受性和偏好都存在较大差异，AED相关不良反应类型包括剂量相关不良反应、特异质反应以及致畸性。剂量相关的不良反应包括对注意力、前庭小脑和运动系统的影响，对认知的影响以及精神和行为障碍。除了儿童和某些民族人群使用可能导致皮疹外，其他的AED导致特异质反应一般发生率较低，不足以影响AED的选择。

胎儿时期的丙戊酸钠暴露具有先天性畸形和行为/认知致畸性的高风险，因此建议儿童、青少年和育龄女性不应使用丙戊酸钠，除非其他AED无效或无法耐受并且应在治疗期间定期评估权衡获益和风险[2]。苯妥英钠，托吡酯和卡马西平存在中度致畸风险，而拉莫三嗪和左乙拉西坦对致畸作用的风险较低[3]。

AED之间的药物相互作用

除左乙拉西坦之外，其他7种AED都会对其他AED产生药物相互作用，表1中总结了8种AED之间的相互作用，信息来源为英国药物和保健产品监管署网站上的产品特性概要。

表1. 用于GTCS的8种AED之间的药物相互作用

（翻译自Shorvon S D, et al. Epilepsy & Behavior, 2018, 82: 91-103.Table 4）

产生影响的AED

受影响的AED

卡马西平

氯巴占

拉莫三嗪

左乙拉西坦

吡仑帕奈

苯妥英钠

托吡酯

丙戊酸钠

卡马西平

(-)

↓

↑

氯巴占

↓

(-)

↓

拉莫三嗪

↓

(-)

↓

↑

左乙拉西坦

↓

吡仑帕奈

↓

2.75倍

↓

1.7倍

19%↓

苯妥英钠

↑或↓

↑/↓

(↑)

↑或↓

托吡酯

↓

(15%↑)

↓

丙戊酸钠

↓

↑/↓

(-)

↓

-代表无影响 ↓代表浓度减低或清除/代谢增多 ↑代表浓度升高或清除/代谢减少空白代表目前暂无报告 ()代表暂未完全明确 NA代表不适用

AED的作用靶点和机制

尽管目前没有任何证据证明某一种AED的作用机制在癫痫控制上更具有优越性，但作用机制仍然是选择AED时必须考虑的因素。AED的抗癫痫作用靶点包括电压门控离子通道、谷氨酸受体和GABA受体，还有左乙拉西坦通过与突触小泡蛋白2A（synaptic vesicle protein 2A, SV2A）结合发挥作用。不同AED作用机制总结请见表2。

表2. AED的作用分子靶点

（翻译自Shorvon S D, et al. Epilepsy & Behavior, 2018, 82: 91-103.Table 6）

AMPA ：α-氨基-3 羟基-5 甲基-4 异恶唑受体；NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸受体； KA：海人藻酸；GABA：γ-氨基丁酸；SV2A：突触泡蛋白2A抗体； ↓代表抑制作用；↑代表促进作用；（）代表该作用尚未完全明确

AED治疗的依从性和剂量

依从性不佳是导致癫痫治疗失败的主要原因之一，每日用药次数更少、用药方案更简单可改善患者的用药依从性[4]，各种AED的每日服药次数和药物消除半衰期请见表3。其中左乙拉西坦虽然血浆半衰期仅有6-8小时，但由于其与SV2A的结合时间长，每日2次服药即可覆盖全天。

表3. AED的每日服药次数以及药物清除半衰期

（翻译自Shorvon S D, et al. Epilepsy & Behavior, 2018, 82: 91-103.Table 5）

AED

每日服药次数

平均清除半衰期

卡马西平

2-3次，

缓释剂型2次

16-24h，存在酶诱导剂时9-10h

氯巴占

1-2次

36h（活性代谢产物N-去甲基氯巴占，79h）

拉莫三嗪

1-2次

33h（范围14-103h）

存在葡萄糖醛酸化时约14h

与丙戊酸钠联用时约70h

左乙拉西坦

2次

7±1h

吡仑帕奈

1次

105h，存在CYP3A4诱导剂时25h

苯妥英钠

1-3次

22h（范围7-42h）

托吡酯

2次

21h

丙戊酸钠

2次，

缓释剂型1-2次

8-20h

在这5项标准中，疗效和安全性无疑是选择AED时需要考虑的最重要的因素，基于疗效选择合适的AED药物时需要根据患者的个体情况平衡好安全性。

新型AED中左乙拉西坦用于GTCS患者的疗效明确，并且安全性良好，同时对其他7种AED不产生药物相互作用，每日2次给药可实现良好的癫痫控制。以循证医学为基础的个体化治疗时代，指南和其他循证研究提供了重要的参考信息，而最终的治疗决策仍需要结合患者的个体情况以达到最优化治疗的目的。

小测验

参考文献：

1.Shorvon S D, Bermejo P E, Gibbs A A, et al. Antiepileptic drug treatment of generalized tonic–clonic seizures: An evaluation of regulatory data and five criteria for drug selection[J]. Epilepsy & Behavior, 2018, 82: 91-103.

2.Tomson T. Commentary: Valproate in the treatment of epilepsy in women and girls: The need for recommendations[J]. Epilepsia, 2015, 56(7): 1004-1005.

3.Meador K J, Loring D W, Hulihan J F, et al. Differential cognitive and behavioral effects of topiramate and valproate[J]. Neurology, 2003, 60(9): 1483-1488.

4.Saini S D, Schoenfeld P, Kaulback K, et al. Effect of medication dosing frequency on adherence in chronic diseases[J]. The American journal of managed care, 2009, 15(6): e22-33.

5. Leppik IE, Biton V, Sander JWA, Wieser HG. Levetiracetam and partial seizure subtypes: pooled data from three randomized, placebo-controlled trials. Epilepsia 2003;44:1585–7.

6. Steinhoff BJ, Ben-MenachemE, Ryvlin P, Shorvon S, Kramer L, Satlin A, et al. Efficacy and safety of adjunctive perampanel for the treatment of refractory partial seizures: a pooled analysis of three phase III studies. Epilepsia 2013;54:1481–9.https://doi.org/10.1111/epi.12212.

7.Reife RA, Pledger GW. Topiramate as adjunctive therapy in refractory partial epilepsy: pooled analysis of data from five double-blind, placebo-controlled trials.Epilepsia 1997;38(Suppl. 1):S31–33.

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