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　　胰岛素抵抗在心血管疾病发病中究竟起到了什么作用？值得思考。

　　讲课专家｜河北省人民医院老年心脏科主任郭艺芳

　　记者｜玉酱

　　来源｜医学界心血管频道

　　一直以来，糖尿病被认为是心血管疾病的危险因素，糖尿病和冠心病也被称为“等危症”。“危险因素”就是“致病因素”，是不少人的看法。但这么理解对吗？河北省人民医院老年病科主任兼老年心脏科主任郭艺芳教授为我们分享了另一种观点。

　　郭艺芳教授发表演讲

　　危险因素≠致病因素！

　　郭艺芳教授认为，危险因素和致病因素是有着本质区别的。致病因素的核心，即为去掉该因素可改变临床结局；至于危险因素，即使被去除也未必就能改变临床结局。也就是说，危险因素和疾病的发生不存在因果关系。

　　流行病学上，关于致病因素的判断，有一套包括9个要点的标准：

　　Hill's criteria of causation

　　1. 时效性关系

　　2. 足够强度

　　3. 量效反应

　　4. 一致性

　　5. 合理性

　　6. 排除其他可能解释

　　7. 试验依据

　　8. 特殊性

　　9. 连贯性

　　其中的第7条“Experiment”即试验依据，郭艺芳教授认为尤为重要。通过必要的干预手段去掉某种因素后，能够改变结局，方可证明该因素为某种疾病的致病因素。但目前来看，还没有证据支持糖尿病为心血管疾病的病因或致病因素。

　　进一步推论可知，既然糖尿病并非心血管疾病的致病因素，那就不能期待通过降糖来改善大血管预后。

　　降糖治疗试验回顾

　　目前关于降糖治疗与心血管结局的大型临床试验共有23项。最早的是1970年的UGDP研究，由于试验设计存在很多瑕疵，多数专家都将其视作无效证据。

　　接下来是1998年的、具有里程碑式意义的UKPDS研究，研究得出了中性结果：与常规降糖组（糖化血红蛋白HbA1c7.9%）相比，强化降糖组（HbA1c7.0%）糖尿病相关死亡率、全因死亡率及大血管事件发生率均无统计学显著性降低。

　　2008年的ADVANCE研究证实，与标准降糖组相比，以HbA1c≤6.5%为降糖目标不能减少大血管事件发生率。

　　同年的ACCORD研究表明，与标准降糖组相比，以HbA1c≤6.0%为降糖目标不仅不能减少大血管事件发生率，还会显著提高全因死亡率。

　　2009年的VADT研究：与标准降糖组相比，以HbA1c≤6.0%

　　同年的HEART2D研究：急性心梗后的2型糖尿病患者，用胰岛素治疗分别控制空腹血糖（目标值为＜6.7mmol/L）或餐后血糖（目标值7.5mmol/L）无获益。

　　这些研究的共同结论就是：并不能通过把2型糖尿病患者的血糖降低到一定程度带来心血管获益。

　　如果糖尿病是心血管疾病的致病因素，那么通过强化降糖，患者的心血管预后理应得以改善，但上述大型研究的结果并非如此。因此，我们不能将糖尿病视为心血管疾病的致病因素——它只是危险因素。

　　郭艺芳教授特意与大家详细讨论了著名的UKPDS研究。如前所述，该研究得出的是中性结果（并非部分人认为的阳性结果）。关于该研究，有几个地方值得引起注意：

　　UKPDS研究

　　UKPDS 33：大血管事件无统计学降低；

　　UKPDS 34：342例超重患者亚组显示，二甲双胍较磺脲类药物有获益；（这也就是人们常说的“二甲双胍有心血管获益”的证据来源，但342例的样本量显然证据力度十分薄弱）

　　UKPDS 35：HbA1c每降低1%，任何糖尿病终点事件降低21%（相关性分析，而非干预性研究）；

　　UKPDS 80：延长期随访、失访率超过1/3、问卷式调查……证据效能很低（同样不能作为强化降糖有心血管获益的有力证据）

　　综上所述，郭艺芳教授认为现有降糖治疗试验给我们带来的启示是：

　　通过降低血糖水平来改善2型糖尿病患者的心血管预后可能是徒劳的；2型糖尿病是心血管疾病的危险因素，但并非致病因素。

　　2型糖尿病与心血管疾病究竟是什么关系呢？

　　打个比方，一片土地上长了许多棵大树，可能长得都很好，也可能都不太好，但砍掉其中一棵树也不会使其他树生长得更差。但若是换一片土壤种这些树，它们的生长状态可能就都会发生变化。

　　糖尿病和心血管疾病就如同一片土壤上的几棵大树。“砍掉”糖尿病这棵树，但土壤不变，心血管疾病这棵树又怎会有变化呢？

　　这个道理放到心血管病防治当中就是，为改善心血管预后，我们需要做的并不是“砍掉”某棵“树”（如糖尿病），而是想办法改善它们的共同“土壤”。这个“共同土壤”可能是胰岛素抵抗、肥胖，或是能量代谢过剩等等因素，目前尚无定论。

　　降糖药物试验回顾

　　为了进一步探讨2型糖尿病与心血管疾病的真正关系，我们来简单回顾一下近年来知名的大型降糖药物试验：

　　2005年DIGAMI 2研究：胰岛素治疗无心血管获益；

　　同年PROactive研究：吡格列酮治疗无心血管获益；

　　2009年BARI 2D研究：胰岛素增敏剂与胰岛素无差异；

　　同年RECORD研究：罗格列酮无获益；

　　2012年ORIGIN研究：甘精胰岛素无获益。

　　传统药物“全军覆没”，那降糖新药战绩如何呢？我们来看一下关于二肽基肽酶4抑制剂（DPP4i）的研究：

　　2013年SAVOR-TIMI53研究：沙格列汀无获益；

　　同年EXAMINE研究：阿格列汀无获益；

　　2015年TECOS研究：西格列汀无获益；

　　2018年CARMELINA研究：利格列汀无获益。

　　这类曾被很多专家学者寄予厚望的降糖新药，也未能使确诊心血管疾病或有心血管疾病高危因素的2型糖尿病患者获益。

　　但钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）异军突起，仿佛让人们看到了希望：

　　2015年EMPA-REG OUTCOME研究：恩格列净降低主要复合终点、全因死亡率与心血管死亡率；

　　2017年CANVAS研究：坎格列净降低复合心血管终点；

　　2018年DECLARE TIMI58研究：达格列净降低复合心血管终点。

　　可以说，SGLT2i对于已确诊心血管疾病或有心血管高危因素的2型糖尿病患者，可带来一定心血管获益。

　　另一类新型药物胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂表现如何呢？

　　2016年LEADER研究：利拉鲁肽减少复合心血管终点；

　　同年SUSTAIN-6研究：索马鲁肽减少心血管终点；

　　2018年HARMONY研究：阿必鲁肽减少复合心血管终点；

　　2015年ELIXA研究：利西那肽无获益；

　　2017年EXSCEL研究：艾塞那肽无获益。

　　尽管后两种药物未显示出心血管获益，但整体来看，这类药物前景良好，GLP-1受体激动剂可改善已确诊心血管疾病或有心血管高危因素的2型糖尿病患者的心血管预后。

　　但需要注意的是：这些药物的心血管获益，并非是建立在降糖的基础之上。因为这些研究组间血糖无差异，既往研究也不支持。应该说，这几类药物起到了降糖之外的作用，可能是降压、减重、改善胰岛素抵抗等，因而改善了心血管预后。具体机制尚不清楚，需要更多探讨。

　　更多证据

　　之所以说胰岛素抵抗可能是糖尿病和心血管疾病的“共同土壤”，改善胰岛素抵抗则可能改善心血管预后，是有证据支撑的。有一项较少被提起的研究——2016年的IRIS研究——就证明，与安慰剂组相比，胰岛素抵抗患者接受吡格列酮治疗，卒中与心梗风险可显著降低。

　　与前述研究不同的是，IRIS研究的受试者为胰岛素抵抗患者，并非2型糖尿病患者。组间空腹血糖仅存在轻微差异，不构成获益机制。改善胰岛素敏感性，是其大血管获益的主要原因。

　　前面提到过的PROactive研究也支持这一结论：

　　尽管这项研究的主体部分得出的是阴性结果，但观其由全因死亡、心梗、卒中构成的复合终点，可看到显著下降，同样给噻唑烷二酮类药物提供了有力支持。

　　也有不同的声音：

　　这一结论让人困惑，可能说明关于胰岛素抵抗在心血管疾病发病过程中的作用，还需要更多探索。

　　无论如何，噻唑烷二酮类药物获益的主要价值在于，论证了胰岛素抵抗可能是2型糖尿病和心血管疾病共同的发病基础。我们接下来需要做的就是找出和破坏这一“共同土壤”，改善2型糖尿病患者的心血管预后。单纯降糖治疗是做不到这一点的。

　　最后，郭艺芳教授为我们分享了一首有感而发的小诗，或许您能从中得到启发：

　　曙光初现

　　我们正在走出迷茫

　　前行的路很远、很长

　　但我们已经找到正确方向

　　转变思路、转化模式

　　治疗的目标不仅是降糖

　　延长寿命、改善生活质量

　　积极降压、强化降胆固醇、生活方式更健康

　　合理用药、综合防控

　　心脑为先、生命至上

　　专家介绍

　　郭艺芳，主任医师、教授、博士研究生导师，河北省人民医院副院长、老年病科主任兼老年心脏科主任。中国医师协会心血管内科医师分会常委，中国老年医学会高血压分会副会长，河北省医学会老年医学分会主任委员，河北省有突出贡献中青年专家。近年来代表中华医学会心血管病学分会、中国医师协会心血管内科医师分会等学术机构执笔撰写了30余部指南性文件。

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