编撰丨关越

责编丨迦溆

急性髓细胞白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是成年人中发生最多的一种急性白血病。血液肿瘤，在骨髓中髓系祖细胞异常增殖。2016年全球10万新增AML病例并预计2018年在美国有19520新增病例【1】。尽管有新的治疗方法出现，AML病人在初始诊断后的5年生存只有27%【2】。

免疫监测点抑制剂治疗在对多种实体肿瘤中有很好的治疗效果，但对于白血病效果不明显。这提示白血病有独特的机制来逃避治疗。最新一期Nature杂志在线发表了来自美国德克萨斯大学西南医学中心张成城课题组、德克萨斯大学健康科学中心安志强与张凝艳课题组和上海交通大学医学院郑俊克课题组组成的合作团队题为LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration的研究【3】。这项研究发现一种免疫抑制受体，LILRB4 (leukocyte immunoglobulin-like receptor B4)信号通过抑制T细胞抗肿瘤活性和促进肿瘤侵袭来促进AML发生。在小鼠模型中，利用LILRB4的阻断抗体可以阻碍AML的发展。因此LILRB4是针对AML很好的潜在治疗靶点。

首先，为了寻找AML发展和免疫调控的新机制，作者分析了免疫共刺激受体和共抑制受体的mRNA的表达与AML病人生存的关系。在TCGA(The Cancer Genome Atlas)数据库中，LILRB4在一系列与病人生存负相关的mRNA中位于前列。

作者通过体外和体内实验证实了LILRB4信号抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫。来自病人的LILRB4阳性的单核系白血病细胞体外抑制T细胞增殖。在单核白血病细胞系中敲除LILRB4降低细胞系对T细胞功能抑制，然而在敲减的基础上通过过表达全长LILRB4可以重建对T细胞功能抑制，而过表达缺失细胞内结构域的LILRB4则无效。 在体外培养系统中加入LILRB4阻断抗体能解除肿瘤细胞对T细胞的抑制，促进T细胞细胞毒作用和细胞因子分泌。这些体外实验证实了LILRB4在AML对T细胞抑制中有重要作用。

在重构有人T细胞系的人源化小鼠中皮下移植人白血病细胞系THP-1细胞可以生成肿瘤，而敲除 LILRB4的细胞系则无法生成肿瘤。与此类似，LILRB4阻断抗体抑制肿瘤生成。在已经建立的白血病的小鼠模型中诱导性敲减LILRB4 导致肿瘤衰退并伴有T细胞重建。将过表达人LILRB4的小鼠细胞系移植到C57BL/6小鼠中，用LILRB4阻断抗体处理显著降低了肿瘤生成，延长小鼠生存。这种LILRB4阻断抗体在关键糖基化位置有N297A突变，因此不能结合FcγR，这排除了抗体Fc端介导的免疫反应。清除CD8+T细胞后抗体的治疗作用减弱。这些结果提示LILRB4促进AML的生成依赖于对宿主T细胞的抑制。同时 LILRB4阻断抗体可以诱导肿瘤特异性记忆T细胞产生，并且LILRB4阻断抗体可以有效抑制来自病人的AML细胞移植物诱导的肿瘤生成。

除了作用于宿主T细胞，LILRB4阻断抗体处理显著降低了白血病细胞在小鼠骨髓，肝脏，脑器官浸润。敲除LILRB4抑制了肿瘤细胞的跨内皮迁移、体内归巢能力。LILRB4阻断抗体处理也有类似效果。因此，除了直接抑制T活性，LILRB4也通过促进细胞的侵袭能力，来促使细胞在免疫豁免器官的浸润，从而促进肿瘤发生。APOE通过作用于LILRB4 胞外域而激活LILRB4信号，并在抑制T细胞活性中起重要作用。SHP2、NF-κB、uPAR和ARG1作为介导了LILRB4的下游信号，在AML的免疫抑制和迁移中起重要作用。

作为单核细胞白血病表面标志，LILRB4表达主要局限在单核细胞系。LILRB4阻断抗体没有影响正常造血功能，因此，LILRB4可以作为单核系白血病很好的潜在治疗靶点。LILRB4还在其他肿瘤、MDSC(myeloid-derived suppressor cells)、耐受性树突状细胞和肿瘤相关巨噬细胞中有表达，因此，针对LILRB4的治疗也为其他肿瘤提供了联合治疗靶点。

这项研究是美国德克萨斯大学西南医学中心，德克萨斯大学健康科学中心和Immune-Onc公司多年合作的研究结晶。Immune-Onc有针对LILRB4的多个靶向药物的授权【4】。

通讯作者中的三位，自左至右：张成城教授、安志强教授、张凝艳教授 

在探索针对如AML等预后极差的肿瘤治疗方案中，免疫抑制微环境代表了下一个前沿。我们的发现对在AML免疫抑制和肿瘤浸润的生物学机制中提供了新的见解。

——张成城教授

我们对这项研究和其在AML的潜在治疗有很大的热情和期盼，尽管免疫抑制剂治疗在其他肿瘤中有很好疗效，但在白血病中未观察到如此效果。抑制LILRB4信号可能代表了对AML的一种新治疗措施。

——安志强教授

论文通讯作者之一，上海交通大学医学院郑俊克教授（周学迅摄）

参考文献

1. Global Burden of Disease Cancer Collaboration. Global, Regional, and National Cancer Incidence, Mortality, Years of Life Lost, Years Lived With Disability, and Disability-Adjusted Life-Years for 29 Cancer Groups, 1990 to 2016: A Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study. JAMA Oncology. Published online June 2, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2018.2706

2. National Cancer Institute. SEER Cancer Stat Facts: Leukemia – Acute Myeloid Leukemia (AML). Available at https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html . Accessed July 31, 2018

3. Mi Deng et al., (2018), LILRB4 signalling in leukaemia cells mediates T cell suppression and tumour infiltration, Nature, DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0615-z

4. Immune-Onc Therapeutics and University of Texas Report a Novel Target for Acute Myeloid Leukemia in Nature, from https://www.businesswire.com/news/home/20181017005770/en/Immune-Onc-Therapeutics-University-Texas-Report-Target-Acute

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