聚焦｜“一提四增”新工艺中恒荧光素钠重装启航

“黄晶·“一提四增”新工艺中恒荧光素钠重装启航,[568].医师报,2018-10-11（11）

近日，在中华医学会第二十三次全国眼科学学术大会（CCOS 2018）召开期间，厦门眼科中心总医院院长黎晓新教授、北京协和医院陈有信教授、西安市第四医院王润生教授、厦门眼科中心医院李明翰教授和四川大学华西医院眼科陆方教授等齐聚一堂，共同探讨了荧光素在眼科领域的应用历史、使用现状，及对其不良反应的处理经验。

1985年，广西梧州制药获得荧光素钠注射液的生产批文，后于2006年获得荧光素钠原料药生产批文。2008年梧州制药生产的荧光素钠注射液被国家科技部评为“国家重点新产品”，此后，2010成为《中国药典》荧光素钠、荧光素钠注射液质量标准的起草单位。2015年，拥有30余年荧光素钠生产经验的梧州制药再次发力，于药物的生产工艺上再次改进，达到了“一提四增”的成果。

梧州制药相关产品负责人表示，生产技术改良后，对产品的品质充满信心，希望通过科学严谨的试验设计，对荧光素的不良反应进行再评价，拿出中恒牌荧光素钠注射液的真实不良反应数据，得到真实有效的产品安全性数据，给临床医生以信心，还患者以安全。

新工艺为安全性“加持”

“十几年前，科室里需要备很多垃圾桶，以备患者注射后抱着垃圾桶呕吐。近些年，随着制剂工艺的提升，情况大为改善。”陆方教授说出了一直以来，荧光素钠的不良反应对患者的困扰。

静脉注射荧光素钠可被大多数患者耐受，轻度反应（如恶心）的发生率约为1∶20；中度的不良反应（如荨麻疹或呼吸困难）发生率约为1∶60；严重的不良反应（如过敏性休克）的发生率约为1∶2000；致死性的不良反应发生率约为1∶220 000。

据统计，目前关于不同厂家荧光素钠不良反应的对比性研究较少，查到的4篇文献涉及不同厂家荧光素钠注射液之间的对比，其中3篇为国产和进口产品的对比，1篇为两个国产厂家之间的对比。结果发现，其中1篇研究结果明确指出，国产和进口品牌不良反应无差异；有2篇提及进口产品轻度不良反应发生率略低于国产产品，而中重度不良反应在两组中无差异。

目前，荧光素钠所导致不良反应的病机尚不明确，或因血管迷走神经现象，导致心动过缓、低血压和减少心血管灌注；或因药物过敏、速发型过敏反应等。陆方教授表示，还有一个可能的原因是制剂中杂质所导致的过敏反应。因此，提高制剂纯度，对于减少注射后不良反应，将会有明显的效果。

中恒牌荧光素钠注射液在制剂工艺上大大改进，做到了“一提四增”。所谓“一提”：指提高产品澄明度，生产纯化工艺改进，解决颜色深、可见异物难检测问题（图1）。所谓“四增”：增加含量测定方法：高效液相法含量测定，解决已往以理化鉴别为主的缺陷；增加PH值检测：严格控制荧光素钠溶液的酸碱度值、温度；增加吸收度检测：紫外分光光度法在600 nm处测定溶液吸收度；增加残留量检测：气相色谱法测有机残留量，确保产品质量，减少副作用。

王润生教授表示，医院每年8000例患者眼底造影检查使用中恒牌荧光素钠注射剂，并未发现安全性隐患，新产品在安全性方面有质的提升，亟待拿出科学严谨的试验数据证实。

图1 中恒牌荧光素钠注射液工艺改良前后澄澈度对比

荧光素血管造影操作要点

在造影前，应该跟患者解释做FA检查的原因、造影的步骤和可能出现的不良反应。要求造影技术员或医师必须经过严重过敏反应的急救处理培训，必须配备必要的治疗过敏性休克的药物和抢救设备。

在造影之前，应该照眼底彩照和无赤光眼底照相。造影开始时，肘静脉注射5 ml 10%荧光素（肾功能不全者用2.5 ml）。推注的速度越快，造影早期的对比度越高。在注射开始时，启动计时以确定每张照片的时相。

一般在造影开始后10~15 s，即荧光素出现在脉络膜和视网膜循环时开始采集最早期像照片（动脉前期和早期动静脉期）。之后开始快速（约每秒1张）连续拍照（动静脉期）直到荧光强度在25~35 s后达到最强。

在完成动静脉期的拍摄后，可以开始拍摄周围视网膜的图片（比如糖尿病视网膜病变）或另一只眼（比如，黄斑变性）。在完成注射药物5、10、15 min（晚期）的照片后，结束整个荧光素血管造影。

在首次血管造影不满意的情况下，大多数情况下可以在2~4 h可重复一次。然而，更大的一些研究则推荐一般要间隔48 h以上。

荧光素仍为诊疗“金标准”

1882年，Paul Ehrlich第一次将荧光素用于脉络膜肿瘤的鉴别诊断，这是荧光素在眼后节疾病中应用的重要里程碑。1959年，荧光素血管造影（FA）的基本概念最早是在猫体内研究基础上提出，之后才在人身上成功实施。Donald Gass发表FA操作指南，这是FA发展史上的又一里程碑，至今仍具有参考价值。

现在，荧光素血管造影作为后节疾病诊断和治疗的常规检查已开展约40年，它的应用大大加速了人们对视网膜和脉络膜疾病的认识。

FA和激光光凝一起构成了眼科学新的亚专业－“medical retina”的基础。以FA作为初诊和随访过程中分类（期）依据的大型多中心随机临床试验为糖尿病视网膜病变、静脉阻塞性疾病以及年龄相关黄斑变性建立了循证医学的治疗标准。

李明翰教授强调，虽然电生理检查和之后出现的光学相干断层扫描以及吲哚青绿血管造影已经成为视网膜和脉络膜疾病的重要辅助检查方法，但对于大多数眼底疾病，FA仍然是继眼底镜检查之后最重要的检查手段。它仍然是“medical retina”领域最常见的三种疾病（年龄相关黄斑变性、糖尿病视网膜病变和视网膜静脉阻塞）诊断的“金标准”。

虽然荧光素钠已广泛应用于临床，但其操作的严谨性一直受到临床医生重视。同时，静脉注射荧光素钠的不良反应一直困扰着广大患者。梧州制制药在制作工艺方面进行深入研究以期减少不良反应。

胸怀民族心支持中国品牌

“当年一些进口产品退出中国市场，国内又没有自己的本土产品替代，导致医院一时缺药，出现治疗无法进行而停滞的尴尬境地。不仅给医生带来了不少的麻烦，而且也耽误了患者的治疗时机，让患者得不到及时有效的救治。”回忆起那段组织专家联名上书政府部门，不得不再次将离开的外企“请回来”的时光，黎晓新教授仍觉仍历历在目。她强调，中国要大力发展自己的本土产口，质量要硬，安全性要好，才能在关键时刻挺直腰杆。