本文来源：选自《中华神经科杂志》, 2018,51(10) : 779-786.

摘要

A型肉毒毒素现用于多学科、多种疾病的治疗，是处理肌张力障碍、痉挛状态、抽动症、疼痛等局部症状的有效方法。参考新近循证文献综述，结合诸多中国专家临床应用经验，充分讨论后形成治疗领域专家共识，梳理肉毒毒素注射的引导技术、适应证推荐级别、注意事项、禁忌证及风险防范等问题，以期更好地规范、优化肉毒毒素的临床应用。

本文仅对肉毒毒素治疗的适应证进行阐述，感兴趣读者可订阅中华神经科杂志2018年第10期。

肉毒毒素治疗的适应证

理论上讲，肉毒毒素注射对与肌肉过度收缩相关的异常运动或姿势、疼痛、肌肉肥大或自主神经功能亢进的相关问题，都可能是有效的对症治疗方法。肉毒毒素的应用已经从运动障碍病扩展到肢体痉挛、疼痛、自主神经功能障碍等领域，并有尝试用于抑郁症、雷诺综合征等。近年美国神经病学会（American Academy of Neurology，AAN）先后两次将肉毒毒素治疗的疾病进行了证据更新，同时，肉毒毒素超适应证的应用研究也有较大进展。本文主要参考AAN的证据分级和推荐分级方法，结合中国专家的实际经验，将达成共识的各适应证推荐级别列于表1。

表1 肉毒毒素治疗领域适应证推荐级别

适应证

推荐级别

眼睑痉挛

B级

偏侧面肌痉挛

B级

颈部肌张力障碍

A级

喉肌肌张力障碍

B级

上肢局灶性肌张力障碍

B级

原发性手部震颤

B级

头部震颤

C级a

运动性抽动

C级

口下颌肌张力障碍

C级

上运动神经元损害所致上肢痉挛状态

A级

脑性瘫痪后上肢痉挛状态

A级

上运动神经元损害所致下肢痉挛状态

A级

流涎症

B级

腋窝多汗症

A级

手掌多汗症

B级

味汗症

C级

神经源性膀胱过度活动症

A级

特发性膀胱过度活动症

A级

逼尿肌-括约肌协同失调

B级

慢性偏头痛

A级

注：a为我国专家组推荐

（一）肉毒毒素在运动障碍病中的应用

1．眼睑痉挛：

3项1级证据和5项2级证据研究证实肉毒毒素可以改善眼睑痉挛患者的痉挛程度（B级)，由于其疗效确切，后续缺乏大样本随机双盲对照研究以提升证据级别，专家共识认为肉毒毒素是眼睑痉挛治疗的一线选择。治疗后患者眼睑不自主运动的频率减少，总体严重程度降低，开车、阅读、看电视、购物、走路等日常生活能力显著改善，眼部不适症状也能得到改善。注射部位主要位于眼轮匝肌、降眉间肌、皱眉肌，眼轮匝肌通常选择4~5点，其余每个肌肉1~2点，每点1.25~5.00 U。肉毒毒素治疗眼睑痉挛的不良反应通常轻微，包括上睑下垂、视物模糊、复视、睑裂闭合不全、流泪增多、干眼加重、注射部位疼痛、水肿、头痛等。

2．偏侧面肌痉挛：

2项2级证据和1项3级证据研究证明，肉毒毒素治疗偏侧面肌痉挛的疗效显著（B级），由于其疗效确切，后续缺乏大样本随机双盲对照研究提升证据级别，专家共识认为肉毒毒素是偏侧面肌痉挛治疗的一线选择。注射后痉挛发作的频率和强度均显著缓解，同时可改善耳鸣、面部紧绷感等非运动症状。治疗时通常需要处理眼轮匝肌，根据痉挛是否累及皱眉肌、额肌、颧肌、笑肌、口轮匝肌、颈阔肌等制定个体化方案。肉毒毒素治疗偏侧面肌痉挛最常见的不良反应为面部表情不对称和面肌无力（包括闭目无力、口角下垂等），其他常见的不良反应包括流泪、眼睑下垂、局部水肿、视物模糊、干眼等，多在短期内可以自行缓解。

3．颈部肌张力障碍：

多项1级证据和2级证据研究证明肉毒毒素显著改善颈部肌张力障碍的严重程度（A级），减轻头部的扭转、侧倾、前屈后伸等异常运动，缓解颈部疼痛及肌张力障碍相关的颈部震颤，提高健康相关生活质量，是颈部肌张力障碍治疗的一线选择。细致的运动模式分析有助于提高颈部肌张力障碍的治疗效果，区分颈部和头部的相对运动有助于提高异常运动责任肌肉的检出率。常用注射肌肉包括头颈夹肌、胸锁乳突肌、斜方肌、肩胛提肌、斜角肌、头最长肌、头下斜肌等，要根据异常运动模式及痉挛程度选择合适的肌肉及注射剂量，单一靶肌肉肉毒毒素注射量通常不超过100 U，首次治疗总剂量通常不超过300 U，重复治疗时需评估痉挛模式的变化并进行治疗方案优化。不良反应包括口干、吞咽困难、颈肌无力、咽喉痛、声音改变/声嘶、注射部位疼痛、全身疲乏等。

4．喉肌肌张力障碍：

一项1级证据研究表明肉毒毒素能够明显改善内收型痉挛性构音障碍（B级）。肉毒毒素治疗可以明显改善语音障碍指数，提高患者的发音功能（减少微扰、基频，改善声谱特征），改善讲话流利程度，延长发音最长时间等。内收型痉挛性构音障碍多采用单侧或双侧甲杓肌注射，外展型痉挛性构音障碍多采用单侧环杓后肌注射，常用初始剂量为1~3 U/侧。常见的不良反应包括一过性声音嘶哑、吞咽及呼吸困难。

5．肢体肌张力障碍：

1项1级证据和3项2级证据研究表明，肉毒毒素可考虑用于治疗书写痉挛等上肢局灶性肌张力障碍疾病（B级）。其治疗可改善书写痉挛的严重程度、书写速度、书写模式和准确度等。肉毒毒素治疗任务相关性肌张力障碍的难点是解除肌肉痉挛的同时需避免靶肌肉过度麻痹，需要根据异常运动模式进行个体化治疗方案调整。注射肌肉需要根据痉挛动作累及范围确定，通常注射剂量远小于卒中后上肢痉挛的常规剂量。不良反应包括暂时性无力、注射部位疼痛。

目前仅有1项2级证据研究报道采用肉毒毒素治疗下肢张力障碍，因此无推荐级别。下肢张力障碍常表现为足内翻、踇趾背伸及足趾屈曲，肉毒毒素治疗有助于改善症状，不良反应较少。

6．震颤：

2项2级证据研究证实肉毒毒素可以显著改善原发性手部震颤，应该考虑用于口服药物治疗疗效欠佳患者（B级）。注射治疗主要减轻震颤的幅度，姿势性震颤的改善较运动性震颤更为显著。一项2级证据研究也显示肉毒毒素治疗头部震颤有效，可考虑用于口服药物效果不佳患者（C级）。肉毒毒素治疗发音性震颤的疗效还缺乏严格的临床试验证据。根据震颤累及部位及严重程度选择注射肌肉并确定注射剂量。不良反应主要为注射肌肉无力。

7．抽动障碍：

1项2级证据研究表明肉毒毒素可减少运动性抽动的抽动频率和抽动意向（C级）。多项开放性研究发现肉毒毒素治疗还可以降低运动性抽动的强度，减轻感觉先兆。肉毒毒素治疗发声性抽动还缺乏严格的临床试验证据。注射治疗选择显著抽动动作的主要责任肌肉作为靶肌肉，注射剂量比照同部位肌张力障碍治疗剂量。不良反应主要为注射肌肉无力，治疗发声性抽动时可出现吞咽困难及构音障碍等。

8．口下颌肌张力障碍：

1项2级证据研究表明，肉毒毒素可改善口下颌肌张力障碍的严重程度（C级）。临床疗效常取决于病因、症状类型及痉挛程度等，为避免严重影响注射部位的功能，其注射剂量受限，较难达到症状完全缓解。不良反应可见头痛、喉痛、吞咽困难和构音障碍等。

9．其他：

通过选择合适的注射部位和治疗剂量，肉毒毒素还可以用于治疗面部联带动作、面肌颤搐、肌阵挛、不宁腿综合征、磨牙症、膈肌阵挛、帕金森病及其他神经系统变性病导致的肌张力障碍和异常姿势等。

（二）肉毒毒素在痉挛状态中的应用

1．上运动神经元损害所致上肢痉挛状态：

对脑卒中所致的上肢痉挛状态，针对局部靶肌肉的肉毒毒素注射具有充分的循证依据，为主要治疗方法（A级）。多项1级证据研究证明肉毒毒素治疗可降低受累腕指屈肌的肌张力或痉挛状态程度，减轻残疾程度，并可以从活动和护理层面（如卫生、梳洗、穿衣等）改善生活质量。尚无充分证据显示肉毒毒素注射对上肢主动功能的明确影响，但有证据显示，对痉挛肌肉的注射，可改善其拮抗肌的活动。注射前后需配合物理/作业治疗（包括强制性使用）、支具或肌内效贴，以使疗效最大化。需根据痉挛模式及程度确定注射方案，单一责任肌肉注射剂量一般不超过100 U，单次总剂量一般不超过600 U。不良反应可见注射部位疼痛、无力等。

对脑性瘫痪的上肢痉挛状态，注射肉毒毒素可在短期内改善上肢功能（A级），但远期功能改善还需要更充分的研究依据。注射前后需配合作业治疗，以使疗效最大化。一般上肢肌肉注射的不良反应轻微。

2．上运动神经元损害所致下肢痉挛状态：

多项1级证据研究表明，肉毒毒素可降低成人上运动神经元损伤继发下肢痉挛的程度（A级），降低肌张力，减少多发性硬化所致下肢痛性痉挛，改善被动功能。对于步行速度的改善尚有争议。对于脑瘫后下肢痉挛，肉毒毒素注射有助于改善下肢功能（步态、踝关节背屈），降低痉挛状态，采用运动终板注射可更大程度改善肌电图的电压变化。治疗原则同上肢痉挛，不良反应可见注射部位疼痛无力、姿势不稳及跌倒增加等。

（三）肉毒毒素在自主神经功能障碍中的应用

1．流涎症：

1项1级证据和4项2级证据研究表明，肉毒毒素注射可改善流涎症（B级）。注射部位通常选择双侧腮腺或下颌下腺，可明显改善患者流涎频率，减少唾液分泌量及严重性。根据流涎症程度，总剂量推荐50~100 U，其中腮腺为30~60 U，下颌下腺20~40 U，通常效果可持续24周。B型肉毒毒素相对于A型对自主神经系统有更强的作用，疗效也更为持续。不良反应较少，注射过量可出现吞咽困难等。

2．多汗症：

2项1级证据和5项2级证据研究表明，肉毒毒素可显著改善腋汗症（A级）。研究提示肉毒毒素注射可显著减少局部汗液分泌量，改善生活质量。腋窝注射前通过碘淀粉试验标记注射区域，通常每侧10~20个位点，注射点间距1~2 cm。总剂量50~100 U/侧腋窝，可通过局部麻醉、冰敷或表面麻醉减轻疼痛。不良反应少见，表现为局部淤青、疼痛或远隔部位出汗增多等。

5项2级证据研究证明，肉毒毒素对于手掌多汗症疗效显著（B级）。研究显示肉毒毒素50~100 U/侧手掌注射可以显著改善出汗症状。注射前可采用正中神经和尺神经阻滞止痛。最常见不良反应为轻度、短暂性的手部肌肉力弱。肉毒毒素治疗足跖多汗症也具有显著疗效，治疗原则同手掌多汗症。

5项3级证据研究显示肉毒毒素治疗味汗症有效（C级），肉毒毒素治疗可显著减少出汗部位面积、复发时的严重程度等。剂量个体差异较大。其他部位多汗症的治疗如颅面部多汗症、腹股沟多汗症均有肉毒毒素治疗有效的报道，目前尚无一致性的推荐剂量。

3．下尿路功能障碍：

5项1级证据和2项2级证据研究显示肉毒毒素可以显著改善神经源性膀胱过度活动症（A级），治疗后可显著改善膀胱容量、膀胱顺应性、逼尿肌稳定性。4项1级证据研究表明肉毒毒素注射可明显改善特发性膀胱过度活动症（A级），治疗后可明显减少每日平均尿失禁发生次数，每日平均尿急发生次数，增加最大膀胱容量，提高生活质量。成人膀胱过度活动症的常用剂量为100~200 U，可通过膀胱镜分10~20个点均匀注射于膀胱顶、体壁两侧的逼尿肌内。

3项2级证据研究表明对于脊髓损伤或者多发性硬化等导致的逼尿肌-括约肌协同失调，肉毒毒素注射治疗有效（B级），可明显改善患者残余尿量和排尿期最大逼尿肌压力。对于脊髓脊膜突出儿童选择逼尿肌和外部尿道括约肌的同时注射可以获得更佳疗效（排尿后残余尿量减少）。肉毒毒素膀胱及尿道注射的并发症包括尿路感染、排尿困难或尿潴留等，术前应充分告知患者。

（四）肉毒毒素在疼痛相关疾病中的应用

1．头痛：

2项1级证据研究表明肉毒毒素可用于慢性偏头痛（有或无药物过量使用性头痛）的预防性治疗（A级），可减少头痛发作天数，提高生活质量评分。3项1级证据研究证明肉毒毒素对发作性偏头痛的预防性治疗无效（A级），不能减少偏头痛的发作频率和发作时间。1项1级证据和1项2级证据研究表明肉毒毒素用于治疗慢性紧张型头痛可能无效（不包括由偏头痛转化的慢性紧张型头痛）（B级），不能减少紧张型头痛的发作频率和发作时间。慢性偏头痛注射部位包括皱眉肌、降眉间肌、额肌、颞肌、枕肌、椎旁肌及斜方肌等，可在疼痛显著部位增强注射，总剂量100~200 U。不良反应包括颈部疼痛、肌肉无力等。

2．神经病理性疼痛：

肉毒毒素治疗三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性周围神经痛等神经病理性疼痛均有有效报道。三叉神经痛治疗根据疼痛部位及扳机点进行，可采用皮下或皮内注射，注射剂量为2.5~5.0 U/点，间隔1~2 cm，若口腔黏膜或牙龈受累可采用黏膜下或牙龈注射。注射后患者疼痛改善，部分患者可以获得完全缓解。不良反应包括面部不对称、发僵感、注射部位水肿瘀血、轻度眼睑下垂等。带状疱疹后神经痛治疗主要根据皮损和感觉异常的范围，选择受累区域进行多点皮下或皮内注射，可明显减少疼痛及阿片类药物的使用。不良反应包括局部肌肉发僵感、注射部位水肿、瘀血等。

（五）肉毒毒素在其他治疗领域的新尝试

多项随机双盲对照研究显示，难治性抑郁症患者接受川字纹部位肉毒毒素注射后抑郁症状有更多改善。有研究提示在超声引导下将肉毒毒素分别注射于尺动脉、桡动脉、掌浅弓、指掌总动脉、手指固有动脉后能使雷诺现象患者手指的疼痛缓解，手指血流改善，手指温度升高，并有助于溃疡愈合。

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