G-CSF：肿瘤化疗中的升白药，衡量标准是 ANC 指标
G-CSF:肿瘤化疗中的升白药,衡量标准是 ANC 指标肿瘤化疗引起中性粒细胞减少,继而诱发感染,严重可危及患者生命
骨髓抑制是最常见的化疗剂量限制性毒性,主要表现之一为嗜中性粒细胞(人体最多的一种白细胞)减少。细胞毒性化疗仍然是目前治疗癌症的主要治疗手段之一。化疗治疗肿瘤的最大弱点是这种治疗方法将快速增殖分化的正常细胞无区分地和肿瘤细胞一起杀死。由其产生毒性的主要表现在造血系统,即嗜中性粒细胞减少(Neutropenia),在临床上称之为化疗引起的嗜中性粒细胞减少症(chemotherapy-induced Neutropenia)。
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肿瘤病人由于化疗引起的嗜中性粒细胞减少程度一般和化疗使用的剂量呈依赖关系,重复使用化疗,可以造成嗜中性粒细胞减少的累积效应。
嗜中性粒细胞减少症导致综合性感染,严重可危及患者生命。中性粒细胞占白细胞的50%~70%,是白细胞中最重要的成分,白细胞是抵抗微生物侵入的第一道防线,具有变形与吞噬能力,在抵抗疾病、保护机体方面非常重要。
嗜中性粒细胞减少症的主要临床后果是综合性感染 (infected complication) ,大多数病人感染主要是由好氧(aerobic)细菌感染造成。嗜中性粒细胞减少可以导致下一个治疗周期的延迟,从而直接影响化疗的治疗效果。严重的嗜中性粒细胞减少,即嗜中性粒细胞绝对计数ANC (AbsoluteNeutrophil Count) 低于0. 5X109/L,可导致病人感染、器官衰竭甚至影响生命。
中性粒细胞绝对数目(ANC)是嗜中性粒细胞减少症的重要指标。白细胞总计数(WBC)血常规项目合理范围 4-109, 中性粒细胞占白细胞的50%~70%。中性粒细胞绝对数量,英文名为absolute neutrophil count (ANC), 血常规项目为NEU#,正常范围2-7×10 9 / L,成人低于2.0×109/L者,儿童低于1.5×109/L称为中性粒细胞减少,如粒细胞严重减少,低于0.5×109/L者,称为粒细胞缺乏。
发热性中性粒细胞减少(FN)则是白细胞减少的极端情况。FN对应IV级中性粒 细胞减少、同时单次口腔体温>38.3°C或者两次大于38oC持续1h。FN占整个ANC减少事件的30%,在初次化疗患者中占25%~40%。
G-CSF是肿瘤病人化疗后提升白细胞的标准疗法,三大指南推荐(NCCN、ACSO、EORTC)。重组人促嗜中性粒细胞刺激生长因子(recombinant humangranulocyte colony-stimulating factor,rhG-CSF)已经广泛应用于化疗和放疗引起的白细胞数减少症,而作为肿瘤病人化疗的标准支持疗法。
根据美国国家综合癌症网络(NCCN)肿瘤实践指南的推荐,在中性粒细胞减少的预防和治疗、以及维持计划剂量化疗时使用CSF:(1)明确推荐剂量:非格司亭为每日5 μg/kg,培非格司亭为每个疗程单次使用6 mg;(2)把握给药时间和给药途径:一般选择皮下注射,应用时间都是在化疗结束后24~72 h开始应用,用至低点后恢复,不推荐在化疗同一天应用CSF;
ASCO 在2006年版的临床实践指南提出关键建议:从患者、疾病、治疗相关因素考虑,当患者出现发热性嗜中性粒细胞减少症的发病风险达到20 %以上时,建议在初级预防治疗的第一周期给予CSF,并在随后的化疗中持续给药。
在预防性应用CSF时,停药的指标是白细胞超过 10 ×109/ L 或化疗/放疗后白细胞一直在正常范围。同时,在治疗性应用中,单纯发现粒细胞减低,无发热者,不推荐使用G-CSF。
基因重组版的CSF在90年代以后开始在临床上大规模应用。成熟的内源性的人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)由174个氨基酸构成,分子量为18-20kDa。 利用基因工程技术,Amgen公司在1991年上市了大肠杆菌发酵的短效版G-CSF,非格司亭,Neupogen,2001年上市了长效版G-CSF,培非格司亭(Pegfilgrastim,Neulasta)。
Neupogen和Neulasta两者的区别在于长效版使用了PEG的修饰技术,使CSF的分子量和体积变大,从而延长了半衰期,从而把化疗周期内的注射次数从7-10次减少到1次注射,增加了临床使用的便利。
Neulasta在2015年专利到期,相对于短效的Neupogen的10亿美金销售额,其50亿美金的销售额替代空间更加巨大。
围绕长效Neulasta,主要有两种思路:(1)生物类似药途径,走的351(k)途径,主要追求与原研药做到高度相似,第一个吃螃蟹的是Sandoz,后续有Apotex、CHRS;(2)Me-too药途径,主要是按照BLA申报,走的是351(a)途径,本质上在G-CSF的修饰上采取了不同的长效技术,第一个吃螃蟹是Teva,后续是健能隆SPPI/Hanmi。
351(k)途径:目前难度较大,Sandoz 等多个企业受制于 FDA 审批政策
目前来看,PEG修饰的生物类似药:走351(k) 途径目前比较困难,Sandoz、Apotex均纷纷碰壁,主要原因是PEG修饰的生物类似药证明相似性复杂度较高,没有先前的案例,FDA在审批过程中比较谨慎,包括欧洲、中国在内的地区也没有按照Biosimilar途径批准Neulasta的先例。
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