原标题：2019的细胞与基因疗法：风光背后“天价”“专利”挑战待解 来源：21世纪经济报道

两年前的8月底，来自诺华公司的基因疗法Kymriah被美国FDA批准用于某些患有急性淋巴细胞白血病（ALL）的儿童和青少年患者。这是历史上第一个获批的CAR-T产品，FDA定义其为“以细胞工程为基础的基因治疗产品”，诺华更是将Kymriah的价格定为高达47.5万美元/次疗程。

这是CAR-T疗法的高光时刻，加上两月后Kite Pharma的CAR-T产品Yescarta以淋巴瘤适应症获批上市，2017年因此被称为“CAR-T”元年。

CAR-T产品的相继获批及其“天价”费用，引发了全球临床研究的大爆发和资本的狂热追逐。然而在两年后，“光环褪去”，布局血液瘤还是实体瘤、价格及支付问题、研发靶点扎堆、专利侵权……业内对于CAR-T等细胞和基因疗法的困惑和焦点依旧没有变化。

回看2019年，尽管像基因疗法和基于RNA的项目这样的新技术在市场上占有的份额仍然很小，但FDA等监管机构的“放行”将继续被视为该行业的顺风之一；早早跟随国际速度布局这一领域的国内企业，眼看着将在未来一年迎来第一阶段的成果，同时也面临与国际同行们一样的问题和挑战。

“天价”药品家族

2019年12月19日，诺华在其官网发布了一封针对儿童脊髓性肌萎缩症（SMA）患者的公告，宣布将在2020年启动一项全球“赠药”计划：在其基因疗法产品Zolgensma已经获批上市的国家，为合格的SMA患者免费提供共计100剂的药品。该计划将于2020年1月启动，在上半年分配50剂剂量。

Zolgensma引发关注的原因之一是这种创新型基因疗法的“天价”。2018年5月24日， DA批准诺华旗下AveXis公司的基因疗法Zolgensma上市，但引发争议的是其高达212.5万美元的定价。这也是诺华为其第一个CAR-T基因疗法Kymriah开出47.5万美元定价之后，又一个用价格震惊市场的产品。

2018年4月，诺华花了87亿美元大手笔收购了罕见病基因疗法公司AveXis.2017年11月，在投资者会议上，AveXis的总裁Dave Lennon称其这款针对致命疾病脊髓性肌萎缩症（SMA）的新基因疗法，对医疗系统具有很大成本效益，每位患者可节省400万至500万美元的医疗成本，而现有SMA疗法Spinraza的10年治疗费用是410万美元。

诺华这家来自瑞士的医药公司是最近两年全球基因疗法的最强“拥趸”，热衷于证明各类基因疗法的价值，即便如此，看起来诺华对于这个令人窒息的价格也作出了一定让步，且在血液瘤和实体瘤方面的态度逐渐模糊。

有消息称在更早些天的12月5日的内部研发会议上，诺华宣布暂时放弃实体肿瘤领域CAR-T研究，不过有媒体称诺华否认了这一说法，表示仍然会继续推进该疗法的开发。

巨头们对于新基因技术的追逐远未停止。诺华的“老乡”罗氏在12月17日宣布了完成对基因疗法公司Spark Therapeutics的收购。Spark Therapeutics总部位于费城，是一家探索、研发与提供基因疗法的公司，用于治疗包括失明、血友病、溶酶体贮积症以及神经退行性疾病等遗传性疾病。

Spark Therapeutics也拥有一款已上市的昂贵基因疗法Luxturna，2017年底FDA批准其用于治疗已确证的与等位基因RPE65突变相关的视网膜营养不良的患者，该药物价格约为每位患者70万美元。

在某些情况下，基因疗法可以为患者节省进一步的花费，但业界的质疑在于各国的医保体系可以负担多少个这样的患者。Evaluate Pharma预计到2024年将推出68种基因疗法，将在当年带来160亿美元的收入，且仅治疗6000种已知的单基因疾病中的一小部分，生物制药巨头和资金将持续进入这一领域。

对于企业来说，另一项挑战来源于CAR-T知识产权的申报和保护。12月13日，加利福尼亚州陪审团裁定，吉利德要向BMS及其合作伙伴等支付5.85亿美元，以及其子公司所犯的专利侵权费27.6%，共计约7.52亿美元。

CAR-T专利保护的着眼点包括嵌合组合的序列、治疗方法、T细胞、各种载体与转染方法。CAR-T几大巨头Juno、诺华和Kite专利用于保护核酸序列、抗原结合序列等，各有侧重但目前在专利层面已经出现矛盾。

这提醒中国企业后续应该注重CAR-T专利的保护，一方面，如果国内公司对于相关序列没有任何改造，势必会被视为侵权。另一方面，国内每个公司的优势不同，可以在很多方面改进现有的技术，包括增强特异性与亲和力，改进载体，提高转染率等。此外国内研发产品跨出国外会面临相关专利风险，CAR-T制备工艺复杂，也会导致专利的格局变得复杂。

国内市场的竞逐

12月18日，复星医药旗下复星凯特宣布首个CAR-T产业化生产基地在上海正式启用。目前该基地已完成竣工验收，正在按计划开展设施设备验证及试生产，预计2020年左右可具备商业化生产能力。

复星凯特是复星医药集团与美国Kite Pharma（吉利德旗下公司）的合营企业，2017年4月在中国上海注册成立。同年，复星凯特从美国Kite Pharma引进全球首款获批治疗特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞药物Yescarta（FKC876）并获批在中国开展注册临床试验。

CAR-T是一种高度个性化的方法，每个人的细胞和接受过的治疗都不同，许多患者在接受CAR-T治疗前已经接受过各种治疗方法，如骨髓移植手术、化疗、靶向治疗等，所获得的T细胞的制备和编程也会各异。CAR-T也是除PD-1/PD-L1之外，国内各家企业前赴后继布局并追赶全球大部队的又一产品领域。

截至12月23日，21世纪经济报道记者查阅全球最大的临床试验注册库ClinicalTrials.gov数据显示，目前登记在册且活跃的CAR-T项目总共302个，中国高达169个。

“国内做得好的企业，产品预期3-5年内可以上市。目前国内各家企业都在起跑线上，互相差异较小。细胞治疗给国内企业带来弯道超车的机会，但目前还处于合作的阶段。”吉凯医药创始合伙人、总经理袁纪军此前在接受21世纪经济报道采访时表示，“从布局来看，从血液瘤延伸至实体瘤算是一个趋势。现在最关键的是各家的制备工艺、如何控制成本降低价格，同时做知识产权的专利保护。”

CAR-T技术涉及基因工程载体的构建和CAR-T细胞制备两个问题，包括采集患者的免疫细胞、体外细胞培养、转染、扩增和回输等制备和治疗。由于试剂等耗材成本、CAR-T细胞的质控检测成本、细胞产品GMP厂房运营成本、第三方认证和质检的费用都很高，目前终端成本很难下降，导致今后落地的价格会很高，这也是诺华和Kite Pharma制定高昂的治疗费用的原因。

复星医药总裁兼CEO、复星凯特董事长吴以芳在接受21世纪经济报道采访时表示，“据我们所知，我们在中国是没有知识产权这个问题的。”对于价格，“CAR-T是一个个性化药物，要单独生产单独配送，它的成本可以想象一定会是高的。希望国家医保、商业保险包括企业都应该去贡献一份力量来共同提高患者对这个药物的可及性。”

“整个生产的工艺、流程包括产品的质量，在不影响工艺质量的前提下，估计要想在成本方面突破，可能有难点。”复星凯特CEO王立群对21世纪经济报道表示，国内的企业要向药监申报的时候，“成本跟我们差不多，原因是中国一直没有批准过的细胞治疗的产品。如果降了很多，我们担心质量可能就会受到影响。我们明年一定会申报上市。同时还是对CAR-T应用到实体瘤更有信心，具体到哪一个适应症，相信实体瘤的成功也应该是循序渐进的。”

（原标题：2019的细胞与基因疗法：风光背后“天价”“专利”挑战待解）