详细解答各类遗传代谢缺陷病患儿的疫苗接种问题，文章很长，全是干货~

报告专家丨四川大学华西第二医院 杨凡教授

整理丨儿科蜡笔小新

来源丨医学界儿科频道

预防接种是儿童保健的重要手段，可有效地预防多种传染性疾病。

疫苗均为生物制剂，需刺激机体细胞免疫和体液免疫系统，产生免疫应答，才能抵抗相应的疾病。由于体质的不同，接种局部常出现红肿等炎性反应，部分患儿还会出现发热、呕吐、头痛，严重时还会发生过敏性休克，在患有先天免疫缺陷、遗传代谢缺陷病、内分泌疾病的患儿可能导致致命性合并症。

对于遗传代谢缺陷病患儿，一方面，由于存在机体发育缺陷，本身抵抗力较普通儿童弱，需要接种疫苗来预防多种传染性疾病；另一方面，接种疫苗需刺激机体免疫反应，有诱发能量危象、代谢危象等风险。

因此，接种疫苗前搞清楚以下问题尤为重要：什么时机注射疫苗？接种疫苗前应做哪些准备？应该注意哪些事项？

我们有幸在今年的中华医学会第二十三次全国儿科学术年会上听到来自四川大学华西第二医院的杨凡教授的专题报告——《遗传代谢病与预防接种》，一起看看杨教授的精彩讲解！

杨凡教授图

一、遗传代谢性疾病（IEM）离我们又远又近

遗传代谢性疾病（IEM）是指由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷，从而导致机体生化紊乱，造成中间或旁路代谢产物堆积，终产物缺乏而引起一系列临床症状的一组疾病。

通俗的讲，就是由于基因突变，导致生理性的“好的”东西产生不够，病理性的“不好”的东西过多，在体内堆积，导致机体损伤，产生的一系列临床表现。

其实一谈到遗传病，不只是普通老百姓觉得陌生，许多儿科医生也觉得离自己很遥远。

杨教授强调，“遗传代谢病单一病种发生率较低，但由于病种繁多，累计发病率高。”事实上，自从1904年Garrod首次提出IEM概念之后，迄今发现的IEM已超过600种。

就某一种IEM来说，发病率很低，临床难得一见，IEM似乎离我们很远；但实际上IEM离我们很近，IEM病种繁多，累计发病率不低，经常会和我们擦肩而过。也因此，从事IEM的医生少，即便从事IEM的医生，也不可能认识所有的IEM。

二、IEM患儿疫苗接种的利与弊

预防接种，指用人工制备的疫苗类制剂（抗原）或免疫血清类制剂（抗体）通过适宜的途径接种到机体，使个体和群体产生对某种传染病的自动免疫或被动免疫，其目的是预防和根除疾病。自全世界疫苗的广泛接种以来，许多传染病都被控制，甚至完全消除。

一方面，预防接种有利于降低发病率和死亡率。感染后机体发生一系列病理生理学改变，出现不同程度代谢紊乱。对于遗传代谢病患儿来说，机体自稳能力十分低下，很轻微的感染都可能使原本脆弱的机体出现代谢紊乱，加重病情。

来自北加利福尼亚的一项研究，纳入1990年到2007年IEM的儿童77例，健康对照1540例，IEM患儿随访至18岁；两岁前疫苗接种率和疫苗接种后第0~30天和第0~14天的急诊和住院情况；

研究发现IEM儿童接受了与健康儿童相同的免疫接种程序的接种，不会增加接种后一个月内发生严重不良事件的风险，对IEM的儿童进行常规接种不会产生不良影响。

但这项研究的缺点是样本量较小，且涉及的病种较少。

另一方面，接种疫苗和糖尿病有密切关系。可能诱发有糖尿病家族史的儿童发生糖尿病。

证据是，日本儿童停止接种一种预防结核疫苗后，2型糖尿病和代谢综合征发生率减少50%。

2005年，国内知名IEM专家杨艳玲教授亦有数例遗传代谢病患儿接种疫苗后出现急性代谢危象的病例报告。

遗传代谢病患儿是预防接种高危人群，目前尚无共识或指南可供参考。国内的疫苗接种说明书也很少涉及遗传代谢病，而国外也只是笼统提到代谢性疾病患者慎用。

三、IEM与免疫接种策略

正因为，IEM患儿免疫接种缺乏公认的共识或指南，专家的建议有一定参考价值。杨教授指出，免疫接种前对于IEM的评估尤为重要，主要包括如下几个方面：

原发病是否累及免疫系统；

关注接种前免疫功能的状态；

接种疫苗的成分是不是过敏原或疾病诱发因素；

接种时患儿的疾病状态；

原发疾病的药物和食物禁忌。

值得注意的是，许多IEM可能存在免疫缺陷，如下图：

(一)氨基酸代谢缺陷病

（1）苯丙酮尿症（PKU）

PKU是氨基酸代谢缺陷病的典型代表，此病是由于苯丙氨酸（Phe）代谢途径中酶缺陷，苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，导致苯丙氨酸等蓄积的一种疾病。

患儿Phe浓度应控制在理想范围，BH4D患儿无神经系统症状可以接受预防接种。PKU患儿基本能耐受血Phe浓度一过性升高，且不会造成长期影响。

PKU患儿接受预防接种后，可产生代谢应激，一般认为这类患儿可以安全地接受预防接种。

（2）酪氨酸血症

酪氨酸血症患儿常会引起一种被称之为神经麻痹危象而导致患儿死亡情况。这种临床表现可能是由于脑组织中延胡索酰乙酰乙酸酶的缺乏引起自身中毒所致。已知并发感染这类危象的触发因素，且大多是由代谢应激所致。

国外用NTBC治疗酪氨酸血症I型获得良好效果，并发现接受NTBC治疗的患儿不易受到感染所致代谢紊乱的影响。

因此，使用NTBC治疗的酪氨酸血症患者可以接受预防接种。

（3）尿素循环障碍

尿素循环障碍是由于尿素循环代谢过程中酶或转运体缺陷所致的高氨血症，表现为发作性、潜在性的致命性高氨血症。

尽管有研究认为，任何活疫苗都可诱发患儿发生轻度高氨血症，对机体造成一定影响。但尿素循环障碍患儿如果罹患传染病，会给临床治疗和预后带来更为不利的影响。

因此，尿素循环障碍患儿应在严格控制蛋白摄入，稳定病情的前提下接受预防接种，且对高氨血症须进行严密随访。

（二）有机酸代谢缺陷病

在各个氨基酸分解代谢途径中，如果出现关键酶缺陷，会引起有机酸代谢异常，造成有机酸代谢中间产物和替代途径产物发生堆积。

有机酸代谢异常发病时，会出现2个主要问题：一方面，有机酸的堆积破坏了N乙酰谷氨酸化合物的合成，可影响尿素循环，造成轻中度高氨血症；另一方面，急性期一段时间内（7~14天）出现骨髓毒性反应，表现为全血细胞减少以及易于发生败血症倾向。

故在预防接种后，患儿可以发生代谢失调，并造成严重后果。

（1）甲基丙二酸血症

甲基丙二酸血症，是最常见的有机酸代谢缺陷病之一，其中维生素B12反应型治疗效果较好，早期诊断和治疗有助于改善此类患儿的预后。

故此类患儿应予以预防接种，但有部分患儿合并免疫功能低下，易出现皮肤念珠菌感染，接种活疫苗需谨慎。

（2）异戊酸血症

异戊酸血症是由于异戊酸辅酶A脱氢酶缺失所致，常伴随中性粒细胞减少或全血细胞减少，容易并发感染，导致明显代谢危象。

故谨慎推荐常规疫苗接种，活疫苗禁用，对接种后血清抗体水平应予监测。

（三）糖类代谢缺陷病

在正常情况下，代谢活动所需的能量主要由糖类供给。糖类的代谢病可引起各种临床表现，轻者无症状，重者则可致死。

（1）半乳糖血症

半乳糖血症，是由于半乳糖代谢关键酶缺陷导致，常表现为新生儿急症，并与革兰氏阴性菌败血症有关。因此，一旦明确诊断，且给予适当治疗，可接受常规的预防接种。

（2）天冬氨酰葡萄糖胺尿

该病是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病，可引起几乎所有细胞溶酶体未分裂代谢产物的堆积，常在1岁内发病。由于呼吸系统感染及其并发症能够引发患儿早期死亡，建议这类患儿应给予预防接种。

（3）I型糖原累积病（GSD I）

GSD I是由于葡萄糖-6-磷酸酶或葡萄糖-6-磷酸转移酶活性不足而使肝内6-磷酸葡萄糖无法转化为葡萄糖，临床表现为新生儿期难以控制的低血糖症和乳酸性酸中毒，也可表现为明显的肝肿大、低血糖抽搐、高脂血症、高尿酸血症等。

预防接种后健康人群通常会出现短期厌食现象，对于GSD I患儿则可导致严重不良反应，故患儿在接受预防接种后可能发生低血糖，需注意血糖监测和管理。

（四）脂类代谢缺陷病

脂类代谢缺陷病，是一组由于酶缺陷导致的脂肪代谢障碍，如线粒体脂肪酸氧化、长链脂肪酸异常、脂蛋白代谢和转运障碍、脂类贮积病和溶酶体或过氧化物酶体异常等。许多疾病可在多年以后才出现临床症状，且很少引起急性代谢失调，有些患者可表现为急性发作，危及生命。

（1）中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MCAD）

常在婴儿早期急性发作，且临床症状十分严重。脂肪酸分解代谢是饥饿时能量供给的替代途径，MCAD由于代谢紊乱，会对机体自稳平衡产生不利影响。

这类患儿伴发感染时病情将会极其严重，应避免感染，必须给予预防接种。

（2）脑-肝-肾综合征、X-连锁肾上腺脑白质营养不良、GM1神经节苷脂沉积症、尼曼-匹克病等

此类疾病差异很大，共同特点为：代谢障碍导致代谢中间产物在细胞内堆积，并常伴有继发性细胞结构受累。

发病呈渐进过程，除在疾病晚期，一般不会受到并发感染的影响，均应给予常规预防接种。

（3）线粒体病

因遗传基因缺陷使线粒体结构和功能异常，导致细胞氧化呼吸链异常的疾病，常伴有神经系统症状和体征。

该病与预防接种相关的报道甚少，国内有报道，3例母系遗传Leigh综合征患儿接种疫苗后诱发急性脑病，并出现精神运动发育倒退，故认为此类患儿接种疫苗需非常慎重。

（五）嘌呤和嘧啶代谢障碍

嘌呤和嘧啶是人体的遗传物质构成，同时也是进行细胞信号传导的基础成分。其代谢异常会引起各种综合征，包括精神运动发育迟缓和呼吸系统受损。

对于此类患儿，进行预防接种是维护其健康的重要措施。

（六）先天性甲状腺功能低下症

根据甲状腺功能检查情况来确定是否可以进行预防接种。

以下情况认为可以接种：TSH、FT4恢复正常；抗过氧化酶抗体、抗球蛋白抗体在正常范围内；无明显临床症状。

（七）先天性肾上腺皮质增生症

单纯男性化型和非典型可接种，失盐型有电解质紊乱、呕吐等症状时暂不宜接种。

（八）葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（G6PD）

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，又称蚕豆病，是由于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷引起红细胞脆性增加，容易破裂而引起溶血。

非急性发病期、接种疫苗的成分与本病无关可以接种。

杨教授最后总结“IEM的预防接种仍然存在许多临床问题，缺乏大样本的临床证据，IEM患儿是否能产生有效的保护性抗体，常规的疫苗接种计划与剂量是否足够，都有待进一步研究。”

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