Cell Reports丨宋海云组发现ADP核糖基转移酶Tankyrase调控底物的新模式

责编丨迦溆

Tankyrase是一种在进化过程中高度保守的ADP核糖基转移酶，催化其底物进行多聚ADP核糖基化修饰。以往的研究表明该过程通常会进一步引发底物进行48位赖氨酸链接的多聚泛素化修饰(K48-linked poly-ubiquitination)，最终导致底物被蛋白酶体降解。Tankyrase在肿瘤发生、病毒感染，家族性巨颌症等多种病理过程中发挥重要作用，但是其生理功能尚不清楚。

近日，Cell Reports在线发表了上海交通大学医学院宋海云课题组的最新研究成果Tankyrase Mediates K63-Linked Ubiquitination of JNK to Confer Stress Tolerance and Influence Lifespan in Drosophila。该研究发现Tankyrase通过引发JNK蛋白的多聚泛素化修饰促进JNK信号通路的活性，进而影响果蝇的寿命，应激响应以及能量储存。

宋海云课题组发现，全身性敲除或者在肌肉中敲低Tankyrase的果蝇寿命显著缩短，抗氧化压力的能力以及能量储存水平下降。影响上述生理功能的信号通路有很多，通过逐一排查，研究人员发现Tankyrase的缺失主要影响了JNK信号通路的活性。结合多种遗传学模型和生化分析，研究人员确定Tankyrase是JNK信号通路中新的正调控因子，其底物是JNK蛋白。有趣的是，Tankyrase修饰JNK之后，并不导致JNK蛋白水平的降低，其蛋白激酶活性反而升高了，其原因在于Tankyrase对JNK的修饰引起了后者在两个特定的氨基酸位点进行63位赖氨酸链接的多聚泛素化修饰(K63-linked poly-ubiquitination)。在果蝇体内用同时突变这两个位点的JNK代替内源性JNK之后，果蝇的生存能力、应激能力和能量储存能力都显著降低。