作为二代EGFR-TKI，达可替尼在晚期EGFR突变NSCLC患者一线治疗中的疗效和安全性已在两项研究（ARCHER 1050和ARCHER 1017）中得到验证，尤其是广东省人民医院吴一龙教授领衔的ARCHER 1050研究显示，达可替尼是迄今首个且唯一证实PFS和OS均显著获益的TKI。基于此，2019年NCCN指南推荐达可替尼一线治疗EGFR突变NSCLC。为对达可替尼相关药物不良反应（ADR）进行管理，吴一龙教授团队进行了一项关于达可替尼药物不良反应的安全性分析——“达可替尼一线治疗EGFR突变NSCLC的常见药物相关不良事件管理：安全性汇总分析”，近期发表在《未来肿瘤学》（Future Oncology）杂志。结果显示，达可替尼总体耐受性良好，报道的大部分ADR与EGFR-TKI相关不良反应，可通过标准管理和剂量调整得到有效控制。

周清教授

广东省肺癌研究所副所长

广东省人民医院肺三科主任

中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）副秘书长

中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）秘书长

广东省临床试验协会秘书长

广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员

研究对ARCHER 1050和ARCHER1017（队列A）进行了安全性汇总分析，共纳入255例患者，251/255例（98%）报告≥1级ADR，其中大部分为轻度。最常见的ADR是腹泻、皮疹、口腔黏膜炎、指甲病变和皮肤干燥。其中腹泻、皮疹、口腔黏膜炎均出现较早，首次出现的中位时间为7~12天不等；而指甲病变和皮肤干燥出现较晚，首次出现的中位时间分别为48天和50天；但严重ADR均持续时间较短（<20天，表1）。

表1. 达可替尼最常见药物不良反应的发生率、发生时间和持续时间

†如果同一患者在同一事件类别中出现多次，则仅收集发生最严重的事件。

‡4级ADR是黏膜炎症（n = 1）和低钾血症（n = 3）。5级ADR是腹泻（n = 1）和肺炎（n = 1）。

§从首次给药到首次出现ADR的时间。

¶从首次给药到首次出现最大通用术语标准不良事件等级ADR的时间。

#术语组包括口腔黏膜炎和溃疡HLT以及口干、唇炎、口腔疼痛、口咽疼痛和黏膜炎症PT中的任何报告的PT。

††组术语包括各种痤疮HLT或出疹、发疹和皮疹（不另分类）HLT以及红斑、多形性红斑、掌跖红斑麻痹综合征、瘙痒症、红斑性发疹和皮疹瘙痒PT中的任何报告的PT。

‡‡术语组包括干性皮肤和皮肤干燥症PT。

§§术语组包括HLT指甲和甲床疾病（不包括感染及侵染类疾病）以及甲沟炎和指（趾）甲感染PT中的任何报告的PT。

ADR，不良药物反应；HLT，高位语；NEC，无分类；PT，首选语；TTO，至发作的时间。

此外，通过调整达可替尼剂量，可有效降低主要≥3级不良事件的发生率（图1）。达可替尼剂量从45mg减到30mg和15mg后，毒性明显降低，原来的3级ADR发生率减低到个位数甚至更少；3级以上腹泻，明显改善，甚至几乎消失。且在接受达可替尼减量的患者中无4级ADR发生。

同时，ARCHER 1050研究证实，剂量调整不影响疗效，减量组PFS和OS获益均未受到明显影响（图2）。

图1. 减量前后关键ADR的发生率和严重程度：总结了因不良事件而进行或未进行减量的患者中最常见ADR的发生率和严重程度。说明的是在减量前的间隔中和在减量后的间隔中ADR的发生频率。

1腹泻、口腔黏膜炎、皮疹、皮肤干燥或指甲病变中没有需要减量的4级事件。

图2. 调整达可替尼剂量对疗效的影响

综上，达可替尼是迄今首个且唯一改善EGFR突变患者总生存的TKI。达可替尼相关的ADR可通过标准管理或剂量调整得到有效控制，延长患者获益时间，且剂量调整不影响疗效。

总结

达可替尼相关的不良反应谱与观察到的其他EGFR-TKI情况相似。

使用达可替尼的主要不良反应是腹泻、皮疹、口腔黏膜炎、指甲病变和皮肤干燥。

通过剂量调整和标准管理可有效控制大多数达可替尼相关不良事件；且剂量调整后，不影响疗效。