从单硝酸异山梨酯看仿制药的攻与防

作者|马庆文鲁南制药集团

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仿制药的背景与现状

一句“我不想死，我想活着”，神剧《我不是药神》引发了人们对进口药与仿制药的持续关注，再次把仿制药推进了人们大众的视野。从2012-2016年，全球共有631个原研药专利到期，2012年原研药专利损失达到300多亿美元[1]。部分人将天价药的出现归咎于仿制药企的消极行为，夹缝中生存的仿制药企业一直处于风口浪尖上，既要满足大众对于低价药的期望，又要应对来自原研药企的各种阻碍，一款仿制药的成功上市可谓是"一波三折”。

目前在国内，已过审批的大部分仿制药品需要做“一致性评价”标准验证，日益激烈的残酷竞争或将使得近一半的制药企业退出制药领域的舞台。而正在进行仿制的审批药品需从搜集原研药临床资料、剂型及规格、质量标准、处方组成及工艺、稳定性、专利布局、生产注册等信息开始，再到后期的采购、设备配备等一些列工作，这些都表明仿制药的上市绝不像普通民众想的那么简单。

在国外，原研药企逐步缜密的专利布局及专利延长策略，百般阻挠仿制药产品的上市，在仿制药的万里长征中如何做才能避免“杀身之祸”成功晋级？纵观制药发展历史长河，仿制药与原研药发生的爱恨情仇与利益纠葛，不停地上演，比比皆是。原研药专利无效或到期，预示着市场的二次分羹、重新布局，但专利无效并非轻而易举之事，且对于药品这个特殊的商品而言，从原研药的研发开始，厂商就会有意地构建专利壁垒，比如化合物、晶型、用途、代谢产物、制备方法等专利层层保护，且各专利到期时间不一，想要全部突破，难度极大，更有甚者，原研药厂将自己的周边专利放置在其它企业，目的是为了迷惑仿制药厂，让仿制药厂无法收集完整信息，最终造成专利挑战的失败后果。

由此可以看出仿制药企的日子并不好过，迫切面临转型升级，顺应大趋势发展，找到合适的企业定位，否则，寒冬将至，或将死去！

单硝酸异山梨酯的背景以及专利布局

有这样一款明星药物，八十年代由德国Bochringer Cnbb 首先推入市场，其后在欧美十多个国家先后上市，并广泛用于临床，截止到2015年底，其世界范围内销售额达476.7亿美元，销量达115吨，它就是单硝酸异山梨酯——长效抗冠心病硝酸酯类药物的首选。

单硝酸异山梨酯专利保护期过后，仿制药纷纷申报，在医药市场的激烈竞争下，经过一番较量之后，原研药物惨淡收场，仿制药几乎主宰整个国内市场。研究发现鲁南贝特制药有限公司该系列产品的销售量占领了全中国市场的60%以上。该公司在产品上市之初，就布局申请了片剂专利（CN200410030824.X）和单硝酸异山梨酯的制备方法专利（CN200410070446.8、CN200410006318.7）并获得授权。这为后续公司开始大规模生产提供了知识产权保障，进一步确保单硝酸异山梨酯的顺利上市。

2008年以后，单硝酸异山梨酯剂型变化多样，从原来的片剂到后来的注射剂、缓释制剂和控释片等，专利申请量出现来回摆动趋势，但是总体而言，申请数量在不断增加。具体如图1。

（图1单硝酸异山梨酯申请量）

从图1可知，关于单硝酸异山梨酯的专利在2003年开始申请，申请总量为61件，其中授权38件，审中23件。2005-2009年处于一个小高峰，其中主要是申请人是鲁南制药集团股份有限公司，主要在制剂和组合物、制备方法领域进行了专利布局，2015-2017年达到申请数量的巅峰。

鲁南贝特制药有限公司为鲁南制药集团股份有限公司的全资子公司，随着鲁南贝特产品“欣康”的问世，越来越多的企业开始关注并重视单硝酸异山梨酯的专利布局，“欣康”的成功上市，使得其他国内药企看到了仿制药的巨大市场和专利布局的重要性。

针对主要申请人以及关联申请人的专利布局发现，鲁南制药集团就该“欣康”系列产品申请专利达30余件，外观设计专利5件，并开发出不同的制剂，授权专利数量居国内医药企业首位，布局了大量的核心专利以及外围专利，即可以达到为以后研发不同剂型产品做好了铺垫，又可以防止国内药企同产品带来的竞争压力。据悉，“欣康”为该公司的拳头产品，每年为该公司创造近20亿（人民币）的营业额。

笔者还发现，该公司还进行了组合物专利的申请，例如单硝酸异山梨酯与ADP受体拮抗剂、抗心肌纤维化药物、高血压药物、血栓素合成酶抑制剂等两两联合组成组合物专利并且获得授权。此类专利的申请意在开发联合用药为未来复方产品打造专利保护，确保市场一哥的地位；另一方面，心血管疾病的原因是内因与外因多重机制导致的，单一药物可能达不到治愈或者缓解的目的，因此需要与其他药物联合使用。系列组合药物专利，巩固了该药物在心脑血管、高血压领域的领先地位。该公司围绕着单硝酸异山梨酯产品进行多领域专利布局，形成了自己的专利组合，具体如图2所示：

（图2 鲁南制药集团“欣康”系列产品组合）

从图2可以看出，单硝酸异山梨酯的专利布局涉及到制剂、组合物、新用途、制备方法四大块内容。其中制剂、组合物占比最多，二者占专利总数的70%，制剂的选择在于处方的优化、工艺的提升等后续技术的改造；组合物专利构建主要是因为联合给药会提高原本疗效或者治疗其他症状，以适应不同程度的患者使用。值得关注的是，近期鲁南制药申请了一种单硝酸异山梨酯新工艺专利，制备工艺的改进会不会带来原料药生产成本的进一步降低，从而带动整个行业的从新洗牌，我们拭目以待！

仿制药带来的保护启示

在原研药化合物专利过期之后，还会有未到期的晶型、盐、制剂、中间体和制备方法等专利，这些类型的专利届满日一般会晚几年，甚至到十几年。仿制药企业为了尽快获得审批上市，尽可能的研发出自己的晶型、制剂或者发出专利挑战。

甄别原研药“陷阱与技术”。首先来看陷阱，在化合物专利中虽然提及了制备过程，但核心控制点、制备诀窍等存在多方面的缺失或者误导，又或者制备方法仅仅是提供收率低、杂质高的次级制备方案……，这些因素导致仿制药企业带着错误的方法或者导向去研究开发化合物，给仿制药企业带来很大的物力、人力损失，所以仿制药要检测出这样的陷阱；再来看技术，由于专利要满足《专利法》的要求，因此在原研专利中势必会提出合成原研药必不可少的技术或者步骤，此类技术关键点的披露对于仿制药企业的研发是至关重要的。总之，对于原研药专利而言一句话 “取其精华,去其糟粕”方为上策。

学会合作，才能共赢。仿制药企业自身拥有一定研发实力，与辉瑞、诺华等顶级制药巨头来说还存在相当大的差距，但是制药巨头们在人力、物力、政治等各种因素的限制下也急需要在国内谋求合作伙伴。此时，仿制药企业可以与其谋求合作进行利益和技术的合理分配，以此来增强自身的研发实力，打造自身最优、最好的研发体系。

许可、并购并不是制药巨头的“特权”。在这个弱肉强食胜者为王的时代，制药界 “大鱼吃小鱼小鱼吃虾米”的案例数见不鲜。默克与诺华等大型制药巨头每几年都会花费上百亿资金去收购中小型制药企业，以扩充自己的生产线和涉足领域，国内仿制药企业也可效仿此类做法，加强这方面的并购或者许可以达到多元化、多方位、多层面的增长模式。

组建强大的知识产权团队。专利后续的维护工作更需要是一支业务精湛、思维活跃、朝气蓬勃、团结进取的专业团队来完成，积极处理在市场销售、产品宣传过程中遇到的各类专利诉讼，维护合法利益不受侵害。

我国仿制药的发展对策

目前全球仿制药市场容量达1500亿美元，并且每年以10%-15%的速度[2]。2018年将有15个重磅炸弹药物的专利到期，这就给仿制药的发展提供了很巨大的机遇，同时也带来非常可观的经济利益。依据我国仿制药的发展现状，企业所面临的处境，给出以下几方面建议：

首先，顺应国家政策，做好应对措施。毕竟一致性评价对于本土企业的呵护与倾斜之力十分有限，练就市场中的攻城掠地须自身强大，扩大企业综合规模，提高融资能力，打破“鸡头文化”寻求强强联合与行业资本优化配置应当成为制药企业的前进步伐。

其次，仿创结合，构建知识产权壁垒。对专利保护到期的药品做到适时调研，提前做好研制、生产以及申报的准备，以便抢占首家仿制，同时还需要仿创结合，从药物的制备方法、辅料的选择和用量、制剂的研发、联合用药、晶型、新用途等多个角度进行创新研发，优化整个制备体系，同时建立自己的知识产权壁垒。

最后，创新是主体，是制胜利器。仿制药企业应将仿制药带来的收益投入到新药研发中，不仅从me-too到me-better的同级产品，更要做me-best的升级产品。同时还需与国内外相关高校和研究机构建立良性的合作关系，紧密关注国际仿制药市场，根据国内和国际药物市场情况，及时制定企业方针，不断提高自身竞争力。