编者按：2020年5月，第十三届中国医师协会外科医师年会于线上召开，此次年会汇集了国家众多外科各领域的专家。5月15日，胃肠道间质瘤诊疗分会场举行线上视频会议，复旦大学附属肿瘤医院胃外科副主任周烨副教授，梳理介绍了近年胃肠道间质瘤在研药物临床研究进展。

周烨副教授表示，随着生物医学工程的发展、相应的一些靶向药物的研发，很多新药在胃肠道间质瘤做了很多的临床应用，但最终只有伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼用于临床1、2、3线治疗。这三个药物的临床疗效，一线治疗的中位生存时间可以达到5年。但是2、3治疗的PFS相对只维持在半年左右的时间，客观缓解率并没有像一线治疗那么高。这个主要还是因为患者的继发性耐药突变呈多发性基因突变。

2010年-2020年，在Clinical Trial可搜索到的GIST临床研究大概有七、八十篇，其中关于药物研究的有五十多篇，其中绝大多数研究均处于1期，2期研究。这些临床研究还是TKI治疗研究为主，也有一些免疫治疗研究，以及一些“老药新用”。TKI研究中有一些以往批准的1、2、3线药物应用的探讨，另外也有一些新药的研发，其中最主要的是，尼洛替尼和DCC-2618以及BLU-285两个明星药物，尼洛替尼相关研究最终以失败为主。而国内也有相关研究，包括DCC-2618，BLU-285的一些桥接临床研究，也有国内自己新研究的药物，包括HQP-1351 以及其他药物联合伊马替尼在晚期胃肠间质瘤患者中的疗效，还有安罗替尼的2期临床研究。

BLU-285

BLU-285引人注目的主要一点是在于，它对于PDGFR·D842V的特异性，这个突变位点对于1、2、3线治疗都是没有效果的，同时它还可以抑制KIT和PDGFRA外显子18的突变。，根据其之前在ASCO 2019会议上对基于BLU-285体外临床研究1期研究中所做描述，其对于D842V突变的患者的的对于D842V突变的患者其客观缓解率非常不错。研究中所有患者肿瘤都出现不同程度的退缩，客观缓解率可以达到84%，患者mPFS可达到22.8个月。在BLU-285的1期临床研究中，有一部分是3、4线患者，这部分患者客观缓解率可以达到20%，既往未经过瑞戈非尼治疗的3、4线患者的客观缓解率为26%，mPFS为10.2个月，基于上述数据结果，BLU-285与瑞戈非尼展开了单臂的临床对照研究，主要针对3线胃肠道间质瘤患者的晚期治疗。

DCC-2618

DCC-2618是一个非常广谱的TKI的抑制剂，它与伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼的不同在于它是通过一个开关控制，它无论是对17、18还是13、14以及外显子9突变患者的效果都非常好。DCC-2618目前包括三个研究包括一个1期研究和两个3期研究，两个3期研究中，其中一个是与安慰剂对照，针对4线患者的研究，另一个是与舒尼替尼对照，针对2线患者的研究。1期临床研究的数据，无论是2线、3线还是4线，其客观缓解率都优于目前报道过的2、3线药物，而针对于4线患者的研究ESMO 2019会议上进行了总结，mPFS为6.3个月，优于瑞戈非尼的三线治疗的临床研究。与舒尼替尼对照，针对2线患者的研究，目前还在招募患者当中。国内做了一个4线治疗的桥接临床研究，该研究主要探究DCC-2618在国内患者中的PK数据，以及安全性和疗效方面的评估。

免疫治疗

在ASCO 2019会议上有一个2线临床研究，主要是针对纳武单抗以及纳武单抗联合伊匹木单抗，研究的主要终点是客观缓解率，根据结果来看，胃肠道间质瘤如果要进行免疫治疗，可能只有部分高选择性患者可以从中获益。

其他TKI治疗

在其他TKI治疗当中，最受大家关注的是针对D842V突变患者的Crenolanib临床治疗研究。另外一个就是马赛替尼，马赛替尼是一个已经上市了的高选择性的KIT和PDGFRA抑制剂，其早期做了一个2期的临床研究，和舒尼替尼做了一个2期小样本研究，该研究主要研究终点是OS。马赛替尼的2期临床研究OS可达到29.8个月，但其PFS仅有3.7个月。在2012年开始，进行了马赛替尼和舒尼替尼的2线3期临床研究，主要研究终点为5年OS，该研究预计2020年6月完成。

另外，针对野生型患者，在ASCO 2019会议上报道了一个Linsitinib的单臂临床研究，该研究纳入了20个野生型患者，其SDHA/B表达缺失分别在35%和88%，结果显示其客观缓解率是0。

在ASCO 2019会议上还有一个卡博替尼，目前卡博替尼已于国外上市，它是一个广谱的KIT抑制剂。其上市获批的包括甲状腺髓样癌、肾癌以及肝癌。会议上有一个卡博替尼单臂3线2期临床研究，其主要研究终点为12周无进展率，结果显示其12周无进展率为60%。

国内在研新药——HQP 1351，这个要最早是作为BCR-ABL抑制剂，因为伊马替尼最早也是作为此类药物研发，因此进行了一些HQP1351治疗胃肠道间质瘤的研究，研究表明其抑瘤作用很好，能很好的降低胃肠道间质瘤成瘤。目前在国内在做一个1期临床研究，主要纳入多线TKI治疗失败的胃肠道间质瘤患者，目前研究正在招募当中。

另外还有一个FTO酶抑制剂在研新药——Entacapone。此研究与疫情期间刚刚注册，还没有进行患者入组。次要主要通过下调KIT mRNA，以降低KIT蛋白表达。

周烨副教授最后表示，这些新药的研发给胃肠道间质瘤带来了希望，加快了国内在胃肠道间质瘤治疗领域预防的接轨速度。