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日前，2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已在线上火热召开。晚期乳腺癌（ABC）始终是个研究热点，此次也有多项研究在会上展示。中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专委会主任委员、中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授盘点了入选本次大会口头报告环节的优秀ABC研究，并对其进行深度解读。

医学界：关于帕博利珠单抗用于转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）治疗，本次有多项研究入选，其中的KEYNOTE-355研究（摘要号：1000）显示，帕博利珠单抗+化疗可为局部复发不可手术或mTNBC患者带来无进展生存（PFS）获益。请您简要评价KEYNOTE-355研究，谈谈帕博利珠单抗对于mTNBC的治疗价值，以及这些研究是否有希望进一步优化TNBC的治疗模式及疗效？

徐兵河教授：TNBC过去的最主要治疗手段是化疗，但疗效不佳，患者PFS很短，且一旦出现复发或转移，生存期将大打折扣。曾有一项著名研究比较了白蛋白紫杉醇+PD-L1单抗对比单用白蛋白紫杉醇的疗效，结果显示联合组疗效优于单药组。基于这项临床研究结果，PD-L1单抗+白蛋白紫杉醇被批准为TNBC的标准治疗方案之一。但关于PD1单抗的研究始终不太成功。

今年的ASCO会议上，KEYNOTE-355临床试验探索了PD1单抗帕博利珠单抗+化疗对比单用化疗一线治疗mTNBC的临床疗效。研究显示，对于PD-L1表达指数（CPS）≥10的人群，免疫治疗组与化疗组中位PFS分别为9.7个月和5.6个月；对于CPS≥1的人群，中位PFS分别为7.6个月和5.6个月，均具有极显著差异，且严重不良事件（AEs）发生率几无差别，分别为68.1%和66.9%。尽管OS数据尚未成熟，这样的结果依然证实了免疫治疗联合化疗的有效性和安全性。

该研究首次证实，不仅PD-L1单抗能够延长TNBC患者生存，PD1单抗同样也能够改善mTNBC的预后。我认为这项研究的意义在于不仅证实了帕博利珠单抗用于mTNBC的疗效，同时给患者提供了新的治疗选择。研究还提示应进一步优化治疗人群的选择，找出免疫治疗效果更好的优势人群来进行更精准的治疗。

这一领域目前有很多值得期待的研究正在进行，未来的研究结果或许不但能给患者提供一线标准治疗，对于二/三线或后线治疗也会有一定启发。

医学界：PARP抑制剂的应用近年来一直是临床和研究热点，例如TBCRC048研究显示，在卵巢癌、胰腺癌等领域已取得进展的PARP抑制剂奥拉帕利单药可提高携带DDR基因突变的转移性乳腺癌（MBC）患者的疗效（摘要号：1002）。您认为PARP抑制剂在晚期乳腺癌的未来应用前景如何？

徐兵河教授：TBCRC048研究对DDR通路不同基因突变的MBC患者使用奥拉帕利单药疗效进行了探索。研究分两个队列，队列1为携带非BRCA1/2的DDR相关基因胚系突变患者，队列2为携带BRCA1/2突变及DDR相关基因体系突变患者，均接受奥拉帕利单药治疗直至进展或不耐受。结果显示队列1客观缓解率（ORR）为29.6%，队列2为38.5%，存在BRCA1/2突变的患者ORR明显较高；奥拉帕利能够明显改善携带BRCA1/2突变患者的ORR。

这个结果提示，不但BRCA1/2基因的胚系突变能够预测疗效，DDR突变同样对疗效有一定影响，PARP抑制剂的应用人群因而可能得到拓展，而进一步扩大PARP抑制剂应用人群可能会使更多患者获益。至于研究结果能否改变临床实践，仍需由III期临床试验结果来决定。

总体来说，BRCA1/2基因突变及同源重组基因突变的患者有哪些能用PARP抑制剂治疗，是今后的研究方向之一。我们也期待后续有III期临床试验结果来证实II期研究的发现。

医学界：PRECIOUS及HER2CLIMB两项研究（摘要号：1004/1005）显示了HER2+ABC/MBC方面的药物治疗进展，综合这些研究和临床实践，您认为未来怎样的治疗模式能够更大程度让这类患者获益？

徐兵河教授：PRECIOUS研究探索了帕妥珠单抗治疗后失败的患者能否后线继续使用帕妥珠单抗。我们曾针对曲妥珠单抗做过一个类似研究，发现曲妥珠单抗治疗失败后，继续使用曲妥珠单抗，同时换用一种其他化疗药物，同样能够获益。

这项研究得出了类似结果：P+T+C组患者疗效明显优于T+C组患者，中位PFS分别为5.7个月和4.3个月（p=0.025）；OS有延长趋势但未达到统计学差异，中位OS分别为28.7个月和23.3个月（p=0.099）。

研究提示，部分靶向药治疗失败后仍可跨线治疗，在后线治疗中继续使用，这也是研究最重要的意义之一。目前可用的靶向药毕竟很有限，很多患者治疗到最后就会无药可用，这种跨线治疗能够给他们提供额外的生存获益。

HER2CLIMB研究对比了Tucatinib或安慰剂+曲妥珠单抗+卡培他滨在乳腺癌脑转移患者中的疗效。研究结果显示，Tucatinib治疗组患者的PFS和OS明显优于对照组，中位PFS分别为9.9个月和4.2个月；中位OS分别为18.1个月和12.0个月，这个优势还是相当大的。可见，Tucatinib+曲妥珠单抗+卡培他滨能够为HER2+脑转移乳腺癌患者带来显著生存获益。

这一结果为小分子靶向药的脑转移有效性又添新证。目前，脑转移在HER2+乳腺癌中发生率越来越高，特别是用化疗或大分子单抗治疗后，尽管全身病情控制较好，随着患者生存期的延长，脑转移发生率仍在增加。临床上需要更多能够突破血脑屏障的靶向药来延长这类患者的生存期。Tucatinib为患者带来了较好的生存获益，因此我认为HER2CLIMB研究取得了非常好的研究结果。

医学界：关于HR+或ER+，HER2-乳腺癌患者的治疗入选了两项研究（摘要号：1006/1007）：BYLieve研究显示Alpelisib+氟维司群可用于CDK4/6抑制剂治疗进展的HR+/HER2-乳腺癌患者，PARSIFAL研究显示哌柏西利+氟维司群或来曲唑均可用于ER+/HER2-MBC患者的一线治疗。这些研究结果对于患者的临床治疗有何启示？

徐兵河教授：这两个研究还是比较经典的。BYlieve研究针对的是CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，即耐药患者。过去，患者发生耐药后基本就没有更好的治疗方法了，如何克服耐药是大家都很关注的问题。现在认为耐药与PI3K信号传导通路的改变有密切关系。此前曾有很多PI3K抑制剂被研发出来，但都有较大毒性，研发尚未成功。

Alpelisib就是一种PI3Kα抑制剂。BYLieve研究观察了经治疗HR+/HER2-/PI3KCA突变ABC患者接受Alpelisib+氟维司群的疗效，发现6个月PFS率高达50.4%，达到了研究主要终点。这一结果提示，Alpelisib可为CDK4/6抑制剂耐药患者提供一个新的治疗选择。

PARSIFAL研究探讨了氟维司群能否用于一线治疗。过去，ER+/HER2-MBC患者的标准一线联合治疗方案是芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂。这项研究对比了CDK4/6抑制剂哌柏西利+氟维司群与哌柏西利+来曲唑一线治疗的疗效。结果显示，两组患者中位PFS分别为27.9个月和32.8个月(p=0.321)；4年OS率为67.6%和67.5%(p=0.986)，均无统计学差异；ORR、疾病控制率（CBR）及AEs也是类似的。

研究提示，哌柏西利+氟维司群与哌柏西利+来曲唑总体疗效相当。如果患者不适合使用来曲唑等AI治疗，也可用氟维司群代替，同样能取得理想疗效。

医学界：您是国内乳腺癌学术方面权威，也是多项中国原创研究的领头人，请问您认为这次ASCO大会乳腺癌领域最具亮点的研究是什么？您认为近期还有哪些乳腺癌相关研究值得期待？

徐兵河教授：在诸多HER2+乳腺癌研究中，我认为最大的亮点可能是DS-8201的相关临床研究。如DESTINY-Breast 01研究（摘要号：1036），其主要结果已在去年的圣安东尼奥乳腺癌会议上报道过，证实DS-8201对于既往经过多程治疗的HER2+ABC有明显的治疗效果，平均治疗六线的PFS仍然可达到16.1个月，这个数字非常惊艳。本次ASCO会议报道了该研究的亚组分析结果，各个亚组的数据都证实了DS-8201的获益。

关于这一药物，本次大会上还有其他一些研究，例如国内由我牵头的比较DS-8201对比T-DM1标准二线治疗的国际多中心研究；以及针对HER2低表达患者DS-8201与医生选择的化疗疗效对比。这些研究尚未出结果，但是非常值得期待，我们希望有更多的III期临床研究结果能够证实DS-8201无论在一/二线治疗或后线治疗中都能为HER2+患者及HER2低表达患者带来生存获益。

接下来大家关注的研究方向可能会包括DS-8201对于HER2+乳腺癌患者疗效是否优于T-DM1；对于HER2低表达患者，DS-8201疗效能否优于化疗，等等。

值得一提的还有我们中国原创的PHOEBE研究（摘要号：1003）（点击回顾：徐兵河教授：HER2阳性转移性乳腺癌，靶向治疗新证据来了！），研究发现吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨治疗，中位PFS分别为12.5个月和6.8个月，有5.7个月的显著延长。无论是曲妥珠单抗耐药或敏感的患者，吡咯替尼均优效于拉帕替尼。这一研究今年也进入了口头报告并引起大家的高度关注，称得上是一项亮点研究。

TNBC领域最重要的两项研究就是KEYNOTE-355和SYSUCC-001研究，前者已在前文进行点评。值得一提的是这项III期研究样本量也很大，有840余例，很不容易。研究结果很可能会改变临床实践。

SYSUCC-001研究则是由我国学者——中山大学肿瘤医院的王曦教授等人完成的，探索了TNBC患者的术后节拍化疗。研究发现节拍化疗组患者有额外10%的无病生存（DFS）获益。研究结果表明，节拍化疗可延长TNBC患者生存期，改善其DFS率。

TNBC的免疫治疗同样备受期待。关于TNBC的二/三线免疫治疗效果，目前尚不清楚，现有研究也仅关注了一线治疗。二/三线治疗中能否采用免疫治疗，与哪些药物联合进行免疫治疗，是今后的研究方向。

受体阳性乳腺癌方向，围绕CDK4/6抑制剂的研究是最大重点，例如如何进行联合治疗、如何克服耐药，以及能否在术后辅助治疗中提高患者的长期生存率等。

总而言之，乳腺癌领域还有大量研究值得关注和期待。

徐兵河教授

主任医师、博士生、博士后导师

获国家科技进步二等奖及10多项省部级科技奖

中国医学科学院肿瘤医院国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任

中国医学科学院、北京协和医学院学术委员会委员

国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员

国家癌症中心乳腺癌早诊早治专家委员会主任委员

国家抗肿瘤药物临床监测专家委员会主任委员

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员

中国医师协会内科医师分会副会长

St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员

晚期乳腺癌（ABC）治疗国际共识指南专家团成员

来源：医学界

作者：小玉

校对：臧恒佳

责编：郑华菊