作者：转化医学平台

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PD-1/PD-L1的肿瘤免疫疗法已开启了肿瘤治疗新时代。PD-1/PD-L1抑制剂可促进内源性抗肿瘤免疫力，由于其广谱的抗肿瘤活性，已被视为肿瘤治疗的共同方向，在多种肿瘤晚期阶段展现的良好疗效。

早期患者的免疫力和肿瘤负荷状态都较佳，因此在早期肿瘤中对潜在可切除治愈的患者使用PD-1/PD-L抑制剂新辅助治疗被认为是一种潜在治疗手段，如NSCLC的免疫治疗就已经从肺癌Ⅳ期前移到Ⅲ期甚至更早的新辅助。

2020年1月31日，美国约翰霍普金斯大学Suzanne L教授等研究人员在《Science》（IF=41）上发表了关于肿瘤免疫检查点抑制剂新辅助治疗的综述，阐述了阻断PD-1途径的新辅助免疫疗法的进展，并重点介绍了其生物学机制、临床试验设计和病理缓解评估方法，下面我们来具体看看。

01 新辅助阻断PD-（L）1通路增强系统性抗肿瘤T细胞的潜在机制

阻断PD-（L）1途径对T细胞启动、效应和耗竭的作用提示免疫新辅助疗法与化学疗法之间存在着不同的机制。

传统新辅助化疗力求缩小肿瘤病灶，获得术前降期的目的，而新辅助免疫疗法旨在增强机体对肿瘤抗原的全身免疫力，消除微转移肿瘤病灶。

此外，与原发性肿瘤切除后仅针对微转移病灶的辅助治疗相反，免疫新辅助疗法可利用原发性肿瘤中更高水平的内源性肿瘤抗原来增强T细胞的启动。

阻断PD-1可导致肿瘤微环境内的肿瘤特异性T细胞克隆“原位”扩增，这种扩增和激活很大程度上受PD-L1和PD-L2表达的树突状细胞的驱动。

肿瘤特异性浸润淋巴细胞（TIL）可能为未成熟的T细胞或已经被肿瘤抗原启动的T细胞。此外，起源于肿瘤的DC细胞能够识别肿瘤抗原并转移至肿瘤引流淋巴结（TDLN），以一种无效或致癌的方式向肿瘤特异性T细胞呈递抗原。PD-1阻断可在此时起作用，增强肿瘤特异性T细胞增殖的刺激或部分逆转耐受性的诱导。活化T细胞通过传出的淋巴管进入循环系统，然后进入组织，发挥效应。

02 免疫新辅助治疗的临床研究 应用

从理论上来说，早期肿瘤患者的免疫系统相对完好，免疫治疗可以杀伤肿瘤细胞、消除微转移灶，获得术前降期或提高术后R0切除率，降低术后复发，为后续治疗创造了条件，术后病理缓解也可作为长期获益（OS和RFS）的预测因素。但也需要综合权衡利弊，新辅助治疗期间药物相关不良事件的发生也可能导致手术延迟，甚至失去手术选择。

下图为四个可切除黑色素瘤免疫新辅助治疗研究，可以进一步加深我们对新辅助免疫检查点机制和临床试验设计的理解。

纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗组合已被FDA批准作为晚期不可切除的黑色素瘤的标准治疗；NCT02519322和NCT02437279两项新辅助研究也发现联合疗法可获得较高的影像和病理缓解，然而高疗效的同时也伴随着高毒性，其严重毒性反应甚至超过了晚期治疗，从而大大限制了它的应用。相比之下，NCT02434354研究中术前新辅助仅使用帕PD-1单药，虽然毒性较低但同时也疗效大大降低了。

该如何实现疗效和安全性的一个平衡呢？

OpACIN-Neo研究（NCT02977052）尝试改良了纳武利尤+伊匹单抗的联合给药方案，探索低毒性和高疗效的平衡。

研究最终鉴定出了一个相对短期、耐受性好且有较高的病理缓解率的新辅助联合方案，即伊匹单抗 1 mg/kg + 纳武利尤单抗3 mg/kg（红色）。

这些黑色素瘤研究也显示，发生病理缓解患者的RFS可能会延长。新辅助免疫治疗后的病理缓解可能是长期疗效的早期替代终点，这些结果需要在大型试验中进行验证。

03 新辅助疗法术后病理缓解的评 估

时至今日，病理完全缓解率（pCR）和主要病理缓解率（MPR）已是最常见的评估肿瘤免疫新辅助治疗疗效的指标。那他们是如何评估的呢？

• pCR是指在患者新辅助治疗后，术后标本的病理缓解评估中肿瘤床内无残余存活肿瘤细胞（RVT）（绝大多数研究的标准还包括了淋巴结无肿瘤残余）。

• MPR定义为术后标本中残余存活肿瘤细胞在肿瘤床中的占比小于等于10%。

肿瘤床指的是新辅助治疗前肿瘤所在的位置，包括了残余存活肿瘤细胞区域（RVT）、坏死区域和基质组织区域（包括纤维化区域和炎症区域）。而残余存活肿瘤细胞比例（％RVT）=RVT/（RVT+坏死+肿瘤相关基质+回缩床）。

此外，肿瘤内或不同瘤种间的研究使用的病理评估标准是存在差异的。例如，OpACIN-Neo研究研究将病患分为pCR，“ 接近pCR”（MPR，RVT≤10％），“部分病理缓解”（pPR，≤50％RVT）或“无病理缓解”（> 50％RVT），而其他研究或将pCR或MPR作为终点，NSCLC中免疫新辅助治疗中常用就是MPR。

不同瘤种中与长期疗效相关的最佳病理缓解阈值仍有待探索，以统一且可复制的方式收集和报告有关％RVT数据可以有效地跨瘤种进行比较。

04 免疫介导的独特肿瘤病理回缩特 征

与化疗后的瘤床（充满坏死和纤维化）相比，免疫检查点抑制剂治疗具有独特的作用机制和病理学特点。经过免疫检查点抑制剂治疗获得主要病理缓解的患者的瘤床会出现退缩。回缩床是免疫介导的肿瘤清除区域，主要包括三个特征:

①、免疫活化-密集的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），巨噬细胞和三级淋巴结构（TLS）；

②、大规模的肿瘤细胞坏死-胆固醇裂缝；

③、组织修复-血管新生和纤维化增生。

病理缓解患者，这些特征都有富集，而无缓解患者这些特征则少见，这使得传统MPR的评价标准受到挑战。基于独特的免疫介导的肿瘤病理回缩特征，有必要建立抗PD-1新辅助治疗病理缓解的评价标准，以充分评估抗PD-1新辅助疗效，也为今后免疫新辅助治疗的临床研究提供参考。

05 新辅助免疫治疗的病理标准化评估建立—免疫相关病理反应标准（irPR C）

免疫相关病理反应标准（irPRC）首次提出是在NSCLC的抗PD-1单药新辅助治疗中，主要是评估完整切除标本中对免疫疗法的反应-即以10％的间隔对0至100％的RVT进行评分，现也已延伸至其他肿瘤类型。

在一些不存在原发性肿瘤的癌症类型（例如黑色素瘤和默克尔细胞癌）中，新辅助免疫疗法针对的是淋巴结和/或远处器官部位可切除的转移灶。这就需要开发病理反应评分系统，以评估在有或没有伴发原发肿瘤的转移部位的疗效，这对新辅助免疫治疗成为标准疗法尤为关键。irPRC很重要的一个地方就是除了强调整个手术标本的病理评估外，还会基于抗PD-1的治疗反应识别独特的组织学特征，对回缩床的准确识别显现出％RVT的可重复评估特性。

irPRC可被用于免疫治疗疗效的标准化病理评估，但需要长期随访确定irPRC作为RFS和OS的替代指标的可靠性。在黑色素瘤研究中，这些评估已显示与5年OS相关，说明病理评估在考虑预后、治疗决策和器官保留方面的创新潜力。随着研究发展，相信未来会有更先进的工具用于肿瘤回缩床的观察或者更准确地反映残余的肿瘤负荷特征。

06 小 结

现在有100多项免疫单药或联合的新辅助治疗研究正在多个肿瘤中开展，前景广阔。联合新辅助治疗除了具有增强抗肿瘤功效，还可能会缩短术前治疗间隔。在三阴性乳腺癌或NSCLC中已有一些令人鼓舞的疗效和安全性数据，但还需要更长的随访以评估临床疗效终点。未来研究可能会基于病理缓解将患者分配到术后观察组或研究干预组。

新辅助术后切除的标本也为免疫治疗的深层次疗效和耐药机制探索提供可能。新辅助免疫治疗研究的探索也可能会为免疫新组合疗法中共同靶向的途径、机制和分子研究提供方向，从而提高抗PD-1/ PD-L1的功效。

参考文献

1. S. L. Topalian et al. Neoadjuvant checkpoint blockade for cancer immunotherapy, Science 367,eaax0182 (2020). DOI: 10.1126/science.aax0182

2. CottrellTR, ThompsonED, FordePM, et al. Pathologic features of response to neoadjuvant anti-PD-1 in resected non-small-cell lung carcinoma: a proposal for quantitative immune-related pathologic response criteria (irPRC). Ann Oncol2018, 29(8): 1853-1860. DOI: 10.1093/annonc/mdy218.

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