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抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugate，ADC）是通过连接子（linker）将具有生物活性的小分子药物偶联至单克隆抗体（单抗）上而产生的。目前绝大部分ADC 是由靶向肿瘤抗原的抗体通过连接子与高效细胞毒性的小分子化学药物偶联而成，利用抗体与靶抗原特异性结合的特点，将小分子药物靶向递送至肿瘤细胞进而发挥杀伤肿瘤的作用。

近年来，随着新的接头、小分子毒素、抗体以及靶点发现技术的不断发展，ADC早期的问题不断被克服，陆续有 ADC 药物的上市，以及此类药物在血液瘤、实体瘤中展现得良好临床效果，ADC 市场在经历了沉寂期后又获得了资本新一轮的关注。

1、 春风来不远，ADC 市场渐入佳境

大道且泛然，ADC 药物研发步入火热期。2000 年第一个 ADC 药物 Mylotarg 上市以来，十年 ADC 未有第二个药物上市，随着 ADC 药物技术的成熟，随后的七八年FDA 批准了三个 ADC 药物，2019 年一年甚至连续批准三个 ADC 药物的上市。引发了厂商的热情，更多的厂商参与到 ADC 的药物开发中。ADC 药物聚焦肿瘤领域，临床 I 期之后的管线中，88.3%的项目集中在肿瘤领域，其次是免疫领域，占比5.3%。截至 2020 年 Q1，全球处于活跃状态的 ADC 药物共 311 个。临床二期和三期的研发管线有 33 个。

ADC 研发地域分布较为集中，研发速度上中国仅次于美国。从地域分布来看，美国有 139 个 ADC 药物研发产品，中国紧随美国的研发速度，有 ADC 研发项目 42个。目前已上市的 ADC 药物均由欧美药企包揽，中国临床管线还以临床一期和临床二期为主，还未有主研发的 ADC 药物上市。Kadcyla 和 Adcetris 两款药物在美国上市后，在 2019 年、2020 分别通过中国 NMPA 中国上市，中国进展最快的本土企业为百奥泰三期的 BAT-8001 和荣昌生物的 RC-48。

ADC 近年来的火热，除了获批进入密集期外，其临床效果的显著是根本原因。已经上市的 ADC 药物的治疗范围包括了血液瘤、乳腺癌、膀胱癌，并且适应症也在尝试拓展到到胃癌等其他实体瘤中。上市药品的指标都展现了令人欣慰的结果，Mylotarg 树立了白血病 AML 的一线疗法；Adcetris 则是 40 年以来 FDA 批准的第一个难治性霍奇金淋巴瘤的一线用药疗法。Kadcyla 作为第一个治疗实体瘤乳腺癌的 ADC 药物，在早期乳腺癌的辅助治疗中，临床终点头对头数据疗效超过曲妥珠单抗，为 HER2 阳性乳腺癌提供了更多疗法选择。同为靶向 HER2 的 Enhertu 作为乳腺癌三线用药，仍然能够使的 61%的患者客观缓释，同时阿斯利康宣布该药在 Her2 阳性胃癌上的 II 期临床达到临床终点。阿斯利康同时开展了 Enhertu 用于结直肠癌、NSLCL 以及联合 PD1 抑制剂的临床试验，Enhertu 将成为靶向 HER2治疗多种肿瘤的 ADC 药物。Trodelvy 靶向 TROP-2 治疗三阴性乳腺癌，临床疗效是三阴性乳腺癌用药的新的一线标杆，并且已经开展前列腺癌、泌尿上皮细胞癌、NSCLC 的二期临床，治疗瘤种丰富，前景可期。

ADC 药物市场发展进入加速爆发期，市场广阔。Adecetris 是由 Seattlegenetics（武田收购）开发的 ADC 药物，治疗血液肿瘤开创了新的一线疗法，其获批的适应症主要集中在“经典霍奇金淋巴瘤”和“间变性大细胞淋巴瘤”。是目前最成功的 ADC 药物之一，2011 年上市以来到 2020 年药品累计销售额达到 20 亿美元。Kadcyla 是罗氏的基因泰克公司开发用于治疗 HER2 阳性乳腺癌的 ADC 药物，是优秀的乳腺癌二线疗法与手术辅助疗法，也是全球第一个获批用于实体瘤的 ADC药物，作为罗氏公司治疗 HER2 阳性乳腺癌的第三种重要新药，有效的代替了即将新药到期的赫赛汀，和帕捷特一起维持罗氏治疗乳腺癌的 100 亿美元的市场。

ADC 药物将进入新药上市密集期。2019 年有三款 ADC 药物通过 FDA 审批上市，预计在 2020 年上市的 11 种新药有 2 种是抗肿瘤 ADC 药物，2020 年上市 ADC 药物将会 9 款之多，未来五年将迎来 ADC 药物市场的春天。

2、 广大日已积，ADC 药物波折中不断发展

2.1 ADC 发展历程曲折

ADC 的概念最早始于德国医学家、诺贝尔奖得主 PaulErlich 在 1913 年的MagicBullet 设想，始于对梅毒治疗方法的设想。20 世纪 60 年代，有文献首次报道 ADCs 的动物试验。20 世纪 80 年代，出现了关于 ADCs 的临床试验到 2000年才有第一款获 FDA 批准的 ADC 药物 Mylotarg，辉瑞开发用于治疗急性髓细胞样白血（AML），上市后于由于临床试验显示该药反而增加了死亡率（5.7%相对对比组的 1.4%），在 2010 年 6 月而撤市。大大打击了医药厂商开发 ADC 药物的热情，之后辉瑞调整了 Mylotarg 的给药剂量，少量多次给药，设计多个阶段进行诱导后治疗 AML，基于对 AML 一线和二线的优秀临床三期结果，美国食品和药物管理局（FDA）批准 Mylotarg 重新上市，并且给予孤儿药的称号。到 Mylortag2017再次上市为止，一共只有三款 ADC 药物销售。

2.2 ADC 已发展 3 代

ADC 药物从发展之初，就面临着药物的治疗指数很小，导致治疗窗口狭窄的问题。为了解决上述问题，人们做了许多尝试，目前已经发展出了 3 代 ADC 技术。

2.2.1 第一代 ADC 产品

早期的癌症治疗窗口狭小，如杀伤正常细胞造成的副作用;由于使用剂量低造成的较小治疗指数，为了解决以上弊端，科学家们对此进行了许多尝试，随着偶联技术改进，ADC 历经了一代又一代变革。以第一代 ADC 药物辉瑞的 Mylotarg 为例，其靶向 CD33 抗体与卡奇霉素连接杀伤肿瘤。Mylotarg 曾在 2000 年作为单独疗法，得到了美国 FDA 的加速批准，它也是首款获得批准的抗体药物偶联物。由于接头不稳定，导致药物血清中过多解离带来安全性和治疗性的削弱，Mylotarg 被撤回上市。在辉瑞调整过给药方案后，Mylotarg 小量多次给药的方式临床效果显著而被 FDA 重新批准上市，Mylotarg 适应症从 AML 的二线疗法拓展到 AML 的一线疗法。

2.2.2 第二代 ADC 产品`

二代 ADC 产品的发展得益于单克隆抗体技术得到改进，提高了肿瘤细胞靶向性，并减少与健康细胞交叉反应。更重要的是，早期使用当时治疗癌症的小分子药物作为毒性荷载缺乏临床研究，后来发现了更有效的小分子物质。与第一代 ADC 相比，第二代 ADC 具有更好的 CMC 特性。

第二代 ADC 药物的代表是 Adcetris 和 Kadcyla，第二代 ADC 药物有着更好的杀伤肿瘤的毒素分子抑制微管蛋白和 DNA 烷基化试剂，并且有更稳定的接头，大大提高治疗指数。Adcetris 是靶向 CD30 的 IgG1 单抗和 4 个 MMAE 连接的 ADC 药物。MMAE 作用于微管蛋白。Kadcyla 靶向 HER2 的 IgG1 单抗，连接 3 个或者 4 个 DM1，通过非剪切硫醚 linker 与随机赖氨酸残基连接。

2.2.3 第三代 ADC 产品

随着细胞毒性药物与确定位点和化学计量的抗体的偶联的方法不断发展，第三代ADC 药物进一步实现了治疗指数的提升，通过药物与抗体的位点特异性缀合，将抗体增加修饰过的半胱氨酸，用于特异性连接化药小分子，从而获得稳定的 DAR值（化药/抗体），提高了抗体偶联药物的稳定性和 PK 特性。第三代单抗在 2019年来上市连续上市了四款药物，Besponsa、Padcev、Enhertu、Trodelvy，将治疗适应症扩增到膀胱癌和胃癌。

第三代 ADC 代表的偶联技术主要包括 Thiomab、ThioBridge、引入非天然氨基酸法等。Thiomab 技术:最早由 Genentech 公司的 Junutula 等报道。在 Thiomab 技术中，重链丙氨酸在预定位点被两个或多个反应性半胱氨酸残基取代，以与细胞毒性有效载荷结合,然后将半胱氨酸上的巯基和单甲基 auristatinE(MMAE)偶联，合成了位点专一的抗体药物偶联物，既不会破坏抗体 fab 区域也不会干扰 Fc介导的效应子功能。

ThioBridge 技术:将单抗本身的二硫键还原，利用二溴（或二磺酸盐）试剂与还原的链间二硫化物反应，以提供重新桥接的 mAb，得到主要的是药抗比为 4 的产物。

引入非天然氨基酸法:该方法使用一个进化过的可以特异性识别非天然氨基酸的酪氨酰-tRNA/氨酰-tRNA 合成酶,通过中国仓鼠卵巢细胞(CHO)转染以代替琥珀密码子的第 21 个氨基酸,所得细胞即可用于合成带有基因译码——对乙酰苯丙氨酸残基的各种抗体，然后在于羟胺发生肟化反应，得到主要的是药抗比为 2 的产物。

酶催化法:如分选酶 A(SrtA)是一种具有膜结合巯基转肽酶催化功能的酶,它能识别蛋白中的主要序列 LPETG,裂解苏氨酸(threonine)和甘氨酸间的肽键后形成一种稳定的中间体,再通过硫酯键把 SrtA 中的巯基连接到苏氨酸羧基上。

3、 核心技术

3.1 抗体偶联药物的结构

与抗体药物相比，ADC 通常能更高效地杀伤靶细胞。当然，ADC 的设计也比抗体更加复杂，需要考虑抗体、连接子、小分子药物三个组成成分及它们之间的合理组合。其中抗体的选择是 ADC 设计的起点，也是 ADC 适应证选择的决定性因素之一，靶抗原通常应具有肿瘤或疾病相关且高水平表达的特征；连接子在 ADC 的体内循环过程中应足够稳定，并且在到达靶细胞表面或进入靶细胞后又能将小分子药物以高效活性的形式有效释放；小分子药物对于肿瘤细胞应具有高效的杀伤作用。因而，ADC 技术的不断发展其本质也是抗体、连接子和小分子毒素不断发展的过程。

3.1.1 抗体部分

（1）靶点选择

ADC 的成功开发依赖于选择合适的靶点抗原。因为细胞表面抗原靶标的数量有限，而抗原-抗体复合物的内化过程通常效率低下，所以，抗原的选择具有一定挑战性。在肿瘤细胞表面很少有完全特异性抗原（肿瘤特异性抗原），大多数 ADC 靶点往往是肿瘤相关抗原，并且这些抗原应当在正常细胞中不表达或者少表达。值得注意的是，ADC 的靶点不一定干预细胞生长。ADCs 的抑瘤作用主要是通过肿瘤标记物对 ADC 内化的作用来介导的，而不是通过抑制细胞生长来介导的。然而，靶向生物学作用，如参与细胞分裂途径的作用（如 CD30 和 CD70 肿瘤坏死因子信号传导）可被认为是 ADC 疗效的优势。

有效的 ADC 活性所需的抗原表达水平根据不同抗原特性而变化。ADC 需要至少10^4 个抗原/细胞，以确保能够递送致死数量的细胞毒性药物。理想情况下，ADC的抗体部分所针对的抗原应在肿瘤细胞表面均匀表达且拷贝数较高（>10^5/细胞）。肿瘤细胞表面通常只有有限数量的抗原（大约 5000 到 10^6 个抗原/细胞），当前临床阶段得大多数 ADC 的平均 DAR 为 3.5-4，因此 ADC 输送到肿瘤细胞的药物量很低，因而也对 ADC 有效荷载的药物毒性提出了极高的要求。

目前 ADC 针对的主要抗原除了 EGFR、Her2、CD30 外，也包括了一些新的热点抗原，如 CD138（在多发性骨髓瘤和多种实体瘤中表达）、5T4（在大多数实体瘤的细胞表面表达）和间皮素（在胰腺癌和卵巢癌中表达），血液瘤中的白血病表面抗原和 CD37 等。

（2）抗体选择

高靶向性和最小免疫原性是 ADC 中抗体的主要特征。这可以防止抗体与其他抗原的交叉反应，避免毒性和到达肿瘤前 ADC 的去除/消除。Ab 对靶细胞的高亲和力是 ADC 设计的另一个重要因素。

所有目前处于临床试验中的 ADC 都使用了人 IgG 分子，这类抗体不仅含有多个天然位点用于偶联，而且还可以通过修饰产生其他偶联位点。一般而言，IgG 分子因其对靶点抗原的高亲合力和血液中长循环半衰期，导致肿瘤部位的累积增加。然而，与单克隆抗体类似，大多数 ADC 选择 IgG1，原因如下：不同的 IgG 亚型有不同的 Fc 免疫功能，包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）。与 IgG4 和 IgG2 亚型相比，人 IgG1 和 IgG3 有更强的 ADCC和 CDC。人 IgG4 还具有抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。然而，一些研究人员认为在细胞毒性药物上存在 ADCC 活性可能会导致毒性太大。值得注意的是，在已批准的 ADC 中，免疫效应功能与否与其体内抗肿瘤活性密切相关。例如，基于IgG1 亚型的 Brentuximab Vedotin，比基于 IgG4 亚型的 Gemtuzumab Ozogamicin显示出更好的活性。

1、 尽管在肿瘤细胞裂解方面有效，但与 IgG1,2 和 4 相比，IgG3 抗体的短半衰期和快清除率使它们不能成为用于 ADC 的选择。

2、 IgG4 抗体也不是优选的，因为 IgG4 会发生 Fab 臂交换，可能形成新的杂合IgG4。为了克服这一点，可以用 IgG1 的 CH3 区替换 IgG4 的 CH3 区。

3、 IgG2 因含有四个链间二硫键（IgG1 和 IgG4 仅有两个）提供了结合更多细胞毒素的理论可能性，但 IgG2 和 IgG4 铰链比 IgG1 更难还原，因此，基于半胱氨酸的 ADC 更难以产生；同时，IgG2 具有独特的二硫键异构结构和更复杂的铰链区。所以，IgG1 被更多的选择用于 ADC 的开发。

（3）抗体修饰

抗体治疗活性通常通过免疫介导的效应器功能介导，如抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和细胞因子信号调节抑制或诱导。通过对抗体 Fc 段的修饰，可进一步用于增强抗体的这些效应，从而设计具有增强细胞杀伤活性的 ADC。例如，抗 CD19 靶向抗体对 FcγRIII 的 Fc 结构域亲和力通过 Fc 糖化长度法得到增强。

ADC 中抗体的修饰技术分为两类，其一是修饰可连接的位点，将一般抗体修改成THIOMAB 来使 ADC 产品连接的毒素数目更加均匀，显著减少产品中混杂的次品比例。这种方法能够解决 ADC 生产中的核心问题。

第二种主要为糖基化修饰，分以下几类。其中，去岩藻糖基化是十分有效的新技术，被 Seattle Genetics 以及许多纯单抗研发商使用。

3.1.2 连接物部分

(1)连接子-Linker

开发有效 ADC 的最大挑战之一是选择合适的连接子。将细胞毒性药物与单克隆抗体连接的连接子是 ADC 的核心部分，以保证其在血液循环中的稳定性。连接子是ADC 有效递送细胞毒性药物的基础，也是决定 ADC 产物毒性的关键因素。循环中药物的过早释放可导致全身毒性和较低的治疗指数。

目前正在临床评估的大多数 ADC 含有通常可分为两大类的连接子：可裂解和不可裂解的连接子。可裂解连接子利用了血液循环和癌细胞内之间的条件差异。低pH（酸性环境），蛋白酶水解（溶酶体中存在某些特定蛋白酶）和还原环境（细胞质的高谷胱甘肽浓度）是用于肿瘤细胞内药物释放的一些细胞内特征。基于上述标准，有三种类型的可裂解连接子：腙键，二硫键和肽类接头，每种连接子都响应不同的肿瘤特异性细胞内条件。不可裂解连接子依赖于抗体在溶酶体内完全降解。与可裂解连接子相比，不可裂解连接子只能在进入到靶细胞内后释放药物。所以，具有不可裂解连接子的 ADC 必须求适当的内化和细胞内降解才能起作用。硫醚连接子是不可裂解连接子的最常见的例子。

3.1.3 毒素部分

细胞毒性药物（小分子，有效荷载或弹头）是影响 ADC 活性和特征的关键因素。用于 ADC 开发的细胞毒性药物必须满足以下几点：

1） 与标准化学治疗药物相比，具有显着更高的毒性效力（IC50 值在 0.01-0.1nM范围内）。

2） 存在适合与抗体连接的官能团。

3） 可接受的水溶性能够与抗体反应。

4） 并且在常用的抗体制剂中有较好的稳定性。

目前用于 ADC 研究和开发的有效荷载具有比第一代 ADC 更大的效力，并且通常可分为两大类：微管抑制剂和 DNA 损伤剂。其他小分子，如α-鹅膏毒素（一种选择性 RNA 聚合酶 II 抑制剂）也在研究中。

有丝分裂抑制剂能够干扰有丝分裂，染色体纺锤体分离，改变细胞的细胞骨架结构，导致细胞死亡。用于 ADC 开发的两种最广泛使用的有丝分裂抑制剂基于auristatin 或 maytansinoids。两种类型的有效荷载代表微管组装的有效抑制剂，在长春碱结合位点附近与微管蛋白结合，引起 G2/M 细胞周期阻滞和随后的细胞凋亡。这种细胞杀伤机制在快速增殖的细胞中非常有效，但非分裂和静态细胞可能对药物作用不太敏感，导致产生耐药性。因肿瘤细胞分裂速度比大多数正常细胞更快，所以抗有丝分裂药物对癌细胞特别有效。由于这种固有的选择性，高效的微管蛋白抑制剂，如美登素（DM1 和 DM4）和 auristatin（MMAE 和 MMAF），已成功用作临床批准的 ADC 药物（brentuximabvedotin和 trastuzumabemtansine）。auristatin和maytansinoids也是目前临床试验中大部分ADC使用的有效荷载。

DNA 结合细胞毒素通过与双螺旋小沟中的 DNA 结合而发挥其细胞毒性作用。Calicheamicins ， duocarmycins ， camptothecins ， anthracyclines ，pyrrolobenzodiazepines（PBD）和 indolinobenzodiazepines 是这类细胞毒性药物的代表，所有这些都显示出高效的活性。这种小分子倾向于与 DNA 的小沟结合并促进 DNA 链烷基化，断裂或交联。N-乙酰-γ-卡里奇霉素，通常用作 ADC 结构中的 DNA 损伤剂，用于 gemtuzumabozogamicin 和 inotuzumabozogamicin。值得注意的是，由于 Calicheamicin 疏水性较强，为避免聚集蛋白，每个单克隆抗体只能偶联几个分子。

3.2 “魔法导弹”ADC 药物的作用原理

ADC 药物为化疗药装上翅膀。ADC 药物通过将化药与可精准靶向抗原的抗体结合，从而解决化疗药的误杀效应，并且提供治疗效果，大大提高对癌细胞的药物特异性，提高最大耐受剂量，降低最小有效剂量，扩大治疗窗口。ADC 药物的出现就是为了保留化疗效果并降低其毒性。ADC 结合癌细胞表面上的抗原，它就会被内化到肿瘤细胞，释放有效载荷（化疗药）导致癌细胞死亡。

3.2.1 ADC 药物的靶向杀伤肿瘤机制与路径

ADC 药物的抗体为靶向肿瘤细胞抗原的抗体，通过接头连接小分子化药毒物，发挥定点杀伤肿瘤细胞和周围肿瘤组织（旁观者效应）。抗体部分也可以带有附加的 ADCC 与 CDC 毒性来杀伤肿瘤。ADC 药物通过抗体与肿瘤表面靶标结合，然后大多数 ADC 药物分子通过内化进入细胞。ADC 可以通过三种不同的内化途径内化，包括网格蛋白介导的内吞作用（ADC 的细胞内摄取的主要途径），细胞膜穴样内陷介导的内吞作用和胞饮作用。前两种类型的抗体内化是抗原介导的，而最后一种是抗原非依赖性的。已上市或晚期临床试验中的所有 ADC 均靶向位于网格蛋白包被的凹陷或脂筏上的抗原，这说明这些 ADC 需要在结合时抗体内化。之后 ADC的有效载荷（化药毒素）通过溶酶体酶对接头的特异性切割或抗体的一般降解而释放，释放的化药毒物能破坏 DNA 或阻止肿瘤细胞分裂，从而杀死细胞。理想化的连接物应该保持稳定所以不会导致靶外毒性，并且在细胞内高效释放毒物。

大多数 ADC 开发依赖于抗体的内吞作用。并不是每种靶点都可以内吞，而且每种抗体-抗原配对的内吞效率都不一样。针对同一免疫原的替代抗体可以表现出不同的内化率。ADC 和裸抗之间的内吞效率是可以发生变化的，从而影响了药物在肿瘤和正常细胞中的摄取及释放。在某些情况下，二者都以相同的速率内化，而在其他情况下，ADC 有更高内化效率。快速内化可以同时提高 ADC 的疗效和安全性，因为它减少了 ADC 的非靶向释放机会。

除了快速内化作为抗体的先决条件外，还应考虑抗体内化的途径，因为它可能会影响 ADC 的处理。例如在 caveolae 途径中，ADC 直接作用于高尔基体或内质网（非蛋白水解室），而不是内质体或溶酶体（细胞的蛋白水解室）。ADC 向非蛋白水解室的运输可能阻碍其蛋白水解过程以释放有效的代谢物。

还应当注意的是，对于有 BYSTANDER 效应的 ADC，内吞可能不是有效 ADC 的绝对要求。如 CD20，CD21 和 CD72 等非内化抗原，含有不稳定连接子的 ADC 药物能有效治疗，而含稳定连接子的则无有效治疗作用。药物在肿瘤细胞外环境中的局部释放可能足以对癌细胞造成损害，但局部药物释放取决于 ADC 在肿瘤部位的停留时间和连接子的性质。

3.2.2 ADC 的旁观者（BYSTANDER）效应

旁观者效应（BYSTANDER）指的是释放的药物（或-连接子药物组合物）是可渗透的，它会根据药物类型及其物理化学特性进入并杀死相邻细胞。由于实体肿瘤目标抗原的表达通常是异质性的，因此，ADC 可能无法直接有效地杀伤邻近的抗原阴性癌细胞。但 ADC 不仅可以杀死抗原阳性细胞，还可以通过旁观者效应杀死附近的其他细胞。当 ADC 药物在细胞外空间或靶细胞内释放细胞毒素后，会发生基于旁观者的杀伤。在这两种情况下，不管他们是否表达 ADC 靶抗原，药物均可以从靶细胞扩散并杀死周围细胞。药物通过被动扩散、死亡细胞泄漏或主动转运离开细胞。

可裂解的连接子有可能产生中性药物，可以更容易地穿过细胞膜并杀死周围的细胞。相反，使用不可裂解的硫醚连接子未观察到旁观者效应，这是由于不可裂解的连接子分解形成的氨基酸-连接子-细胞毒素复合物带正电荷，不能穿过靶细胞的疏水性脂质双层所致。药物的局部释放取决于 ADC 在肿瘤部位的停留时间和连接子的性质。除连接子外，细胞毒性药物在旁观者效应中也起重要作用。例如，MMAE 是中性的并且能够穿过生物膜，而 MMAF 产生具有带电荷的羧基末端苯丙氨酸残基的代谢物，不能通过生物膜，所以，MMAF 对邻近细胞的毒性低于 MMAE。

4、 才高壁垒新，复杂性将促进

ADC 的 CMO 企业发展ADC 集大分子与小分子的特性于一身，导致了 ADC 分子本身的复杂性。ADC 的复杂性，使得其结构的分析、设计和制造都面临了极大的挑战，导致了大量在临床前期就显示出潜力的药物由于毒性或 CMC 不完整而失败，ADC 的复杂性也将促进ADC 的 CMO 企业发展。

4.1 复杂的工艺与质量控制

4.1.1 ADC 各组分组装的生产工艺复杂

ADC 的制造主要包括单抗制备、连接子制备、小分子药物制备、ADC 偶联、纯化及成品生产等过程。连接子和小分子药物可能会作为连接子-小分子药物中间体生产，然后将连接子-小分子中间体与抗体相偶联，之后去除未连接小分子药物和裸抗，并且去除有机溶剂杂质，再根据产品配方，配置成能够使用前的 ADC 原液，并且冻干定型，中间需要对杂质的检测和药品稳定性检测，最后通过放行质量检测才能销售。

由于 ADC 生产工艺较为复杂，生产工艺验证应包括单抗、连接子、小分子药物以及 ADC 原液和成品的工艺验证等诸多内容，且均有极高的要求。

4.1.2 ADC 药物质量控制要求严格

ADC 具有比单抗更复杂的结构和更特殊的质量属性。质量控制策略基于对关键原材料（单抗、连接子、小分子药物等）的质量评价、对终产品关键质量属性的理解，有着相较于单抗更高的要求。

具体来看：DAR 是 ADC 药物质量关键因素。ADC 有效载荷在通过连接子与抗体偶联时应在循环中处于非活性状态，并保持稳定的偶联状态，直到偶联物达到目标靶点为止。除了减少不依赖靶标的摄取之外，偶联物的稳定性对于从有效负载的特异性递送和分布至关重要。结合位点，化学物质和接头的设计以及 DAR 的负载极大地影响了血浆的稳定性，生物物理特性，并因此影响了结合物的药代动力学。DAR（药物抗体比例）可以说是 ADC 最重要的质量因素，因为它直接影响安全性和有效性，DAR 的均一性直接影响药物的同质性，因此应该控制在一个适当的狭窄范围，以确保产品一致性。

DAR 合理范围是 2-4。ADC 的主要特征是药物抗体比 DAR，如果 DAR 太低，细胞毒性就会太小，起不到杀伤肿瘤细胞的作用。若是 DAR 太高，其免疫原型会大大提高，因此会引起免疫系统的识别从而被清除，随着 DAR 增高，ADC 聚集的可能性就会增加，这都会对 ADC 产生不利。DAR 值在 2-4 之间属于最佳选择。

偶联反应带来多种质量因素。小分子药物和抗体偶联反应带来多种杂质（游离药物、有机溶剂、聚合物）。游离(非结合)药物也是一个关键杂质，因为这种杂质不会被选择性地传递到治疗靶点，因此会导致全身毒性而不会增加疗效。在 ADC制造过程中可能会加入升高的溶剂水平以使药物溶解，而溶剂提供的疏水环境给ADC 药物带来了副产物（聚集物和片段），因此应当将残留溶剂去除到可接受的水平，并且去除副反应带来的聚合物和片段。

4.2 ADC 的药效学、药代动力学和安全性评价复杂

ADC 结构比较复杂且不同种类 ADC 设计之间存在较大差异，即使作用于相同靶点的 ADC，由于其识别的抗原表位、连接位点、连接子以及小分子药物的不同，其作用机制、血浆稳定性、体内代谢过程和毒副反应也会不同。因此，ADC 药物的药效学、药代动力学和安全性评估给药企带来了极大的挑战。

4.2.1 ADC 药物的常见生物分析方法

ADC 独特的结构带来复杂的毒理学特征。ADC 药物受益于偶联的结构特征，与传统的抗肿瘤药物相比，ADC 在血清中循环时间长、治疗效力强、肿瘤细胞特异度高、非靶点细胞毒性弱、系统毒性显著降低，但是复杂的结构带来独特的毒理特征。ADC 因存在大分子单克隆抗体结构，体内分布主要局限于血浆、细胞外液和淋巴组织中，其表现出与大分子抗体类似的药动学特征，如清除率低、半衰期长、表面分布容积低、口服生物利用度极差、非线性分布及消除，免疫原性产生等。但是，ADC 由于小分子与连接接头的存在，与大分子药物相比具有更多样的降解方式、毒性，也带来了与裸抗不同来源的抗药抗体 ADA。

需要多手段检测的 ADC 的 PK 特性。ADC 药物因结构复杂性和体内过程多样性，给生物样本分析带来巨大挑战，需多种检测手段配合来完成药动学所需的数据测定。同时，ADC 还具有动态变化性，如 DAR 值会随着时间点的变化而不同(通常DAＲ的数值在 3．5～4)。生物分析中所用的标准品组成与真实样本组成的不一致性给测定带来的影响也需要进行合理评估。ADC 药动学研究由以下几部分构成:结合型抗体(ADC)、总抗体、结合态的效应分子、游离态的效应分子及其他对 PK行为产生影响的成分。此外还需要检测机体对 ADC 药物免疫反应带来的抗药抗体（ADA）。

4.2.2 针对 ADC 免疫原性的中和抗体分析

中和抗体可以多种方式破坏治疗免疫原性(immunogenicity)是治疗性蛋白产品诱导机体产生免疫应答或诱导临床相关免疫不良反应的特性。ADC 药物包括大分子抗体，机体的免疫原性会诱导产生中和抗体 Nab 来针对 ADC 蛋白。中和抗体(neutralizing antibody，NAb)是一种特殊的 ADA，NAb 通过阻断产品到达其靶标或干扰受体/配体结合，从而干扰药物的体内活性。ADA 可能包含靶向单克隆抗体、连接子、连接子-药物、新表位的中和抗体，而靶向不同表位的中和抗体可引起不同的细胞反应

ADCs 药物中和抗体试验方法的开发存在的挑战包括:天然抗药抗体的存在、细胞系的变异较大、难以选择合适的阳性对照抗体、基质中的药物干扰较大等。

4.3 ADC 生产质控与分析的复杂性促进 CMO 平台的发展

ADC 是新兴的生物药物，基本组成部分是抗体、接头、药物，每一个都可以直接影响最终产品的安全性和功效。ADC药物的工艺包括了小分子药物和抗体的制备，适合于裸抗及小分子药物的技术指导原则同样适用于 ADC 药物。ADC 分析也比传统生物制药分析更为复杂，需要多种生物制药研究和分析方法，以及执行这些技术和解释数据的同时专业知识。这就带来了 ADC 工业化生产平台的复杂性，以及为了生产某种 ADC 药品带来的生产平台专业化的必要性。

复杂的生产工艺促进 CMO 平台的发展。ADC 药物近些年来改进了很多，设计抗体以控制结合位点并获得更均匀 DAR 的 ADC 产品（如 Thiomab 单抗连接位点修饰）；开发新的药物附着位点，提高 ADC 稳定性，并增加产品同质性；开发新的连接物以更好地控制药物释放；和开发具有增强效力和降低毒性的新型有效载荷。虽然每一项进步都拓展了研究人员设计 ADC 的组合方式，但生产单一化的生产线很难快速迎合多样化设计的 ADC 药物，需要专业化的 CMO 平台来从事从抗体、毒素分子、连接到成品的全覆盖合同开发与制造的生产。目前约有 70％的 ADC 药品被生产外包给 CMO 企业。到 2019 年为止对 ADC 开发的服务的 CMO 数量稳步增长，超过 40 个。英国的 ABZENA、美国的 Catalent、GOODWIN，法国的 Novasep、PierreFabre 都是全面服务提供商，服务覆盖临床使用和上市后 ADC 药物的生产工艺设计。

5、 创新药企主导 ADC 产业链

5.1 ADC 产业链分析

ADC 药物产业链目前主要由上有研发企业主导。ADC 药物行业是创新驱动的生物药行业，上游创新药企如罗氏、Seattle genetics 研发 ADC 药物，开发技术，让 CMO 公司如 ABZENA、Novasep 专业化生产 ADC 药物，提供临床前 ADC 药物筛选、ADC 药物临床批生产、临床试验和上市后的药物生产，药企支付制造与工艺优化费用。创新药企将制造好的产品销售，如 Seattle Genetics（后来被武田收购）在北美地区自行销售 ADC 药物 Adcetris，并且同时将北美以外的地区授权给合同销售组织武田公司获得销售分成。以 ADC 创新药企为例，2019 年 Seattlegenetics 的由 Adcetris 来源的收入总共为 11.4 亿美元，其中直接销售收入为9.15 亿美元，从合同销售组织（CSO）销售分成 1.5 亿美元，ADC 的技术许可协议收入 1.38 亿,而用于 CMO 组织的费用只占总营收的 24.6%，上游药企在产业利益分派中处于优势地位。

ADC 技术专利将成为护城河。总的来说 ADC 药物技术由三部分技术组合而成，特异性抗体、接头、小分子药物。ADC 药物有着可以自由组合创造新的药物的潜力，掌握更多 ADC 药物的技术专利不仅能为企业带来技术许可收入还能用于组合形成新的 ADC 药物，药物上市获得销售收入，ADC 药物的三部分组分的专利技术将成为 ADC 药企的核心竞争力。例如，Seattle genetics 凭借 ADC 专利技术提供许可合作协议，向百济神州、GSK 以及基因泰克收取研发里程碑和合作许可收入（<销售收入的 10%）。

因而可以预见，在连接点技术（lysine、cysteine、cross-link、thiomab 等）、连接物-毒素组合、新靶点开发、非天然氨基酸剪辑技术等技术上拥有技术优势的上游研发公司将继续在 ADC 行业中保持较长时间的优势地位。

ADC 药物的价值不仅仅体现在抗肿瘤领域，其平台技术主要是利用了抗体药物的靶向性，通过 Linker 将小分子链接，其也可以连接非抗肿瘤药的小分子化药，其平台技术具有广谱型。以 NHS 酯（N-羟基琥珀酰亚胺酯）为例，其可以链接多种化合物，给 ADC 技术平台化留下了充分的空间。目前，不少公司也开始向非肿瘤领域进行探索。

6、 ADC 中国市场测算

中国截至 2020 年初有 ADC 研发项目 42 个，以临床一期和临床二期为主，还未有主研发的 ADC 药物上市。Kadcyla 和 Adcetris 两款药物在美国上市后，在 2019年、2020 分别通过中国 NMPA 中国上市，中国进展最快的本土企业为百奥泰三期的 BAT-8001 和荣昌生物的 RC-48。目前上市的 ADC 药物主要集中在乳腺癌与淋巴瘤，故以这两个市场为主要潜在市场进行测算 ADC 药物在中国的潜在市场规模。

我国乳腺癌每年新发病例大约 30 万，发病率居女性恶性肿瘤的第一位，并且还在以每年 1-3%的速度在上升。假设 ADC 作为乳腺癌二线治疗持续用药为 12 万元/年；辅助治疗的用药方案为 21 天/周期，共 14 周期，对应用药费用约为 10 万元；预计国内 HER2-ADC 用于新发乳腺癌的辅助治疗市场空间约为 14.6 亿元，二线治疗市场空间约为 8.8 亿元，合计空间约为 23 亿元。

治疗淋巴瘤经典的 ADC 药物为 Adcetris，目前 Adcetris 已经获批的适应症包括经典霍奇金淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤或 CD30 阳性的蕈样肉芽肿。我国淋巴瘤每年新发病约 10 万人，但是经典型霍奇金淋巴瘤等适应症有跟 PD-1 单抗、伊鲁替尼、化疗等竞争的压力，预计抗 CD30-ADC 在国内的市场空间中性预计约 9.6 亿元。

7、 他山之石——国外已上市经典 ADC 分析（略）

7.1 Kadcyla——罗氏乳腺癌的三驾马车

7.2 ENHERTU（DS8201）——可能成为 Her2 阳性晚期乳腺癌患者新的治疗标准

7.3 Adcetris——改变了 CD30 淋巴瘤治疗

8、 展望与推荐企业（详见报告原文）

如上，我们认为 ADC 药物适用适应症丰富、高效、低毒，应用市场潜力巨大，仅目前获批适应症就有望每年在中国创造超 30 亿的市场，且 ADC 类抗体药物与单抗类药物一样具有平台属性，可以随着靶点、抗体技术的提升，不断扩展其他癌肿的适应症与其他疾病领域的治疗，目前虽然有较多公司布局 ADC 研发领域，但远未满足行业需求，鉴于 ADC 平台的巨大潜力，给予行业“增持”评级，建议关注在连接点技术、连接物-毒素组合、新靶点开发、抗体修饰、非天然氨基酸剪辑技术等技术上拥有技术优势的上游研发公司，如：荣昌生物、百奥泰、科伦药业及多禧生物等，同时 ADC 生产质控与分析的复杂性也促进 CMO 平台的发展。

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（报告观点属于原作者，仅供参考。报告来源：财通证券）

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