耐药，可能由于用药不当而引起，即便选择规范的长期口服使用核苷酸类似物（NAs）发生耐药也是一种普遍现象。例如，过往拉米夫定进入我国后，被证明具有强效抑制乙肝病毒能力，但随之而来也是医药学界关注的耐药发生率大幅上升问题。不过，随后很快就有了联合用药方案来解决耐药。

乙肝LAM耐药，单用ETV对比ETV+ADV，48周e抗原血清转换联用组更多

有部分慢性乙肝患者由于担心耐药，而对抗病毒药物心生芥蒂。一项来自《Chin J Hepatol》，由吉林大学第一医院肝胆胰内科科研人员完成的针对拉米夫定耐药后的解决方案，阐述了耐药不可怕，同一种药物经过长期服用而发生耐药十分常见，因此联合用药就是显著降低耐药率的方法。过往许多慢性乙肝患者（CHB）初始治疗选择的都是LAM，但都容易发生耐药。

如何补救呢？吉林大学第一医院肝胆胰内科科研人员，针对初始选择LAM耐药，或LAM+ADV方案均表现出应答欠佳的CHB，进行单药恩替卡韦（ETV）或者ETV+ADV的联合用药进行补救。这项试验主要目的是，对比单独使用恩替卡韦和联合用药方案的治疗效果。LAM耐药或LAM+ADV应答欠佳共纳入40名CHB，当中单用ETV有14名，ETV+ADV联合用药有26名，治疗48周，期间监测受试者的肝肾功能、血清HBV-DNA、乙肝病毒标志物等。

ETV组治疗第24周时，28.6%的CHB实现HBV-DNA阴转，在ETV+ADV组是80.8%；治疗48周后，ETV组又有4名实现DNA阴转，而ETV+ADV则全部达到HBVDNA低于监测线；转氨酶恢复到正常水平方面，ETV组在第24周治疗后，有42.9%实现复常，ETV+ADV组则有92.3%；再延长至48周治疗后，ETV组的转氨酶复常比例上升至57.1%，而ETV+ADV组则全部实现了转氨酶恢复正常。

e抗原发生血清学转换方面，治疗第48周时，ETV组发生1名，而ETV联用ADV组发生4名e抗原血清学转换。最主要是，在治疗第4周、第12周、第24周、第48周后，ETV组实现HBV-DNA下降值也略低于ETV+ADV组实现的HBV-DNA下降幅度。综上所述，针对LAM耐药或LAM+ADV应答欠佳的CHB，选择ETV+ADV的联用方案对比单独使用ETV效果更为显著。

如果是基于病毒学、生化学应答角度，本次试验证明联合用药可以有效解决耐药问题。无论从HBV-DNA的下降水平，还是从e抗原血清学转换，对初始治疗选择LAM而产生耐药的CHB，ETV+ADV的方案有助实现更理想的病毒学应答和转氨酶复常。核苷酸类似物用于治疗成人慢性乙肝中，已有拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯，可以遇见长期使用同一种药物发生耐药后，解决耐药机制主流思路依然是联合用药。

包括目前乙肝在研新药自第一阶段进入第二分期，也有许多采用联合恩替卡韦、替诺福韦酯等目前一线抗病毒药物。药物联用主要可以解决长期使用单药的耐药性问题，而联合用药则可以有效降低耐药发生率。以上试验数据和结论来自《Chin J Hepatol》，由吉林大学第一医院肝胆胰内科科研人员完成，探索针对初始选择LAM耐药或LAM+ADV应答欠理想的CHB，比较单用ETV和ETV+ADV的抗病毒效果。

小番健康结语：e抗原发生血清学转换，间接表明体内乙肝病毒活跃程度受到控制，是抗病毒药物已发挥作用的表现。本试验通过观察，第48周后，ETV+ADV组发生e抗原血清学转换比例多过单用恩替卡韦组。当然，无论单药或联合用药，按照目前一线药物的低耐药率和强效能力，都可以作为LAM的补救手段，以上是吉林大学第一医院肝胆胰内科自主完成并发表于《Chin J Hepatol》。