且看生物标记物，如何为RA个体化治疗的“航路”指引方向
生物标记物大有用途~
类风湿关节炎（RA）是一种以侵蚀性关节炎为主要临床表现的自身免疫疾病，基本病理表现为滑膜炎、血管翳形成，导致关节软骨和骨破坏，最终可能导致关节的畸形和功能丧失。
目前临床上对于RA的治疗强调尽早使用改善病情的抗风湿药物（DMARDs）以更快和更持久地控制炎症，缓解和降低疾病活动度。但RA是一种异质性疾病，个体差异大。传统DMARDs很难满足个体化治疗的需求。如何创新诊疗方法，对RA患者进行规范的个体化治疗是我们在当下应当思考和解决的问题。
生物标志物是一类与细胞生长增殖、疾病发生发展有关的标志物，在一定程度上反映生理过程、病理过程或衡量疾病治疗效果，可作为早期诊断、病情评估及预后、药物疗效的直观、可靠的指标。寻找和发现有价值的生物标记物将促进RA个体化治疗。
目前，在RA临床诊断过程中，常用的生物标志物主要是类风湿因子（RF）和抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA）。ACPA存在于70%的RA患者中，具有较好的敏感性和高度的特异性，对RA的诊断具有重要意义，已被纳入2010年美国风湿病学会（ACR）/欧洲风湿病联盟（EULAR）诊断标准。
一项Meta分析显示，用于诊断RA时，ACPA与RF的敏感度接近，但特异性更高（达96%），显著优于RF[1]。在评估RA病情和预后上，RF阳性或ACPA阳性的RA患者，其进行性关节损害风险增加、功能结局和影像学结局更差[2-3]，5年后ACPA阳性患者比RF阳性患者的关节损害在影像学上表现得更为明显，进展更迅速[4-5]。另外，ACPA在疗效评估中也有一定的价值，研究显示，治疗有效的患者可出现ACPA滴度下降[6]。因此，ACPA在RA诊断、病情评估、预后预测以及疗效评估中都扮演了重要角色，有望指导我们对RA患者进行分层，实现进一步的精准治疗。
生物改善病情抗风湿药（bDMARDs）是发展精准医疗的重要手段，受益于精准靶向的特点，bDMARDs表现出快速起效、疗效显著的优势。但不同bDMARDs具有不同的作用机制，只有针对不同类型的患者、选用合适的bDMARDs，才能最大程度地发挥其疗效。因此，探索特定生物标记物与bDMARDs疗效之间的关系将有助于我们为患者选择更为合适的治疗方案。
阿巴西普是一种具有全新机制的bDMARD，是由人源CTLA-4细胞外功能区与经过修饰的人源IgG1 Fc段组成的可溶性融合蛋白。它通过与CD28高亲和力结合，干扰CD80/CD86与CD28结合，抑制T细胞的过度活化、同时减少炎症反应，有效治疗RA。
阿巴西普疗效与生物标记物ACPA的相关性研究是RA治疗领域的热点。AGREE研究[7]结果显示，与单用甲氨蝶呤（MTX）相比，阿巴西普+MTX作为起始治疗可以使RA患者持续获得临床缓解，并延缓影像学进展。根据这一研究数据，Smolen JS等人又进一步进行了post hoc分析[8]，根据患者血清中ACPA及RF的情况分别进行再分析，发现阿巴西普+MTX的联合治疗方案相比于MTX单药治疗，可以促使更多患者ACPA水平下降（图1）；在阿巴西普+MTX联合治疗下，患者的疾病活动度得到持续缓解，关节损伤进展减缓。
图1：阿巴西普+MTX与单用MTX治疗早期RA患者的ACPA和RF滴度比较
已有多项研究表明，ACPA阳性与阿巴西普的疗效有着密不可分的关系。如J. E. Gottenberg等人曾研究分析了RF/ACPA在欧洲RA患者中作为阿巴西普疗效预测因子的效果，其研究发现，RF阳性/ACPA阳性状态与阿巴西普更好的疗效相关[9]；此外，AMPLE研究以及其post-doc亚组分析结果表明[10-11]，当联合MTX治疗RA时，阿巴西普与阿达木单抗疗效相当，两组ACR20应答比例和DAS28（CRP）较基线变化相当、不良事件发生率相似；但对于血清反应阳性、侵蚀性、早期（≤6个月）的RA患者，阿巴西普具有更显著的疗效——其DAS28（CRP）和临床疾病活动指数（CDAI）缓解率显著高于阿达木单抗组（图2）。
图2：AMPLE post hoc研究分析，血清反应阳性、侵蚀性、早期(≤6个月)RA患者，阿巴西普组DAS28(CRP)和CDAI缓解率显著高于阿达木单抗组
图3：美国国家观察性研究：阿巴西普和TNFi治疗RA患者，其CDAI较基线的平均变化值
HLA-DRB1是RA的遗传易感基因之一，含有共同表位(SE)的HLA-DRB1等位基因在70%-80%的ACPA阳性RA患者中存在。
在今年EULAR年会上发表的EARLY AMPLE研究数据显示[13]，在ACPA阳性的早期RA患者中，阿巴西普治疗24周后的疗效显著强于阿达木单抗，且这种优势一直持续到第48周；在第24周时由阿达木单抗转换成阿巴西普治疗的患者，48周时疗效指标较之前有了明显提升。即，阿巴西普组无论是ACR20/50/70还是DAS28的缓解率，均优于阿达木单抗组（图4）。
图4：24周和48周ACR应答和DAS28 (CRP)缓解的患者比例(<2.6)
此外，研究还根据患者的HLA-DRB1基因SE状态进行了亚组分析。分析结果表明， HLA-DRB1 SE+（≥1 SE等位基因）亚组的患者在经阿巴西普治疗48周后，其ACR20/50/70应答率及DAS28缓解率均较阿达木单抗治疗组高，且与总体ACPA阳性患者疗效具有一致性（图5）。
图5：HLA-DRB1 SE+患者在24周和48周ACR应答和DAS28 (CRP)缓解的比例(<2.6)
这一最新研究结果进一步明确了阿巴西普治疗的优势获益人群，即ACPA阳性、HLA-DRB1 SE基因型RA患者使用阿巴西普治疗将取得更优疗效。
小结
探寻可用于诊断、预测治疗反应和判断预后的生物标记物是RA个体化治疗的关键。ACPA是目前RA诊疗领域中具有重要意义的生物标记物，而HLA-DRB1共同表位的状态与RA的分类也有着密切联系。它们不仅可以为RA患者分型提供依据，还可以指导治疗、预测阿巴西普的疗效，为我们改善患者预后提供帮助。
我们期待在今后能够发现更多有价值的生物标记物来助力RA的精准个体化治疗，让更多的患者从中获益！
参考文献：
[1] Penny F Whiting, Nynke Smidt, Jonathan A C Sterne, et al. Ann Intern Med. 2010. 152(7): 456-64.
[2] Weronika Kurowska , Ewa H Kuca-Warnawin, Anna Radzikowska, et al. Cent Eur J Immunol. 2017. 42(4): 390-398.
[3] D van Zeben, J M Hazes, A H Zwinderman, et al. Ann Rheum Dis. 1992. 51(9): 1029-35.
[4] O Meyer , C Labarre, M Dougados, et al. Ann Rheum Dis. 2003. 62(2): 120-6.
[5] J Rönnelid, M C Wick, J Lampa, et al. Ann Rheum Dis. 2005. 64(12): 1744-9.
[6] Francesca Bobbio-Pallavicini, Roberto Caporali, Serena Bugatti, et al. J Rheumatol. 2008. 35(10): 1903-5.
[7] J Bathon, M Robles, A C Ximenes, et al. Ann Rheum Dis, 2011. 70(11): 1949-56.
[8] Diahann T S L Jansen, Paul Emery, Josef S Smolen, et al. RMD Open. 2018. 4(1): p. e000564.
[9] J E Gottenberg, D S Courvoisier, M V Hernandez, et al. Arthritis Rheumatol, 2016. 68(6): 1346-52.
[10] Michael Schiff, Michael E Weinblatt, Robert Valente, et al. Ann Rheum Dis. 2014 Jan;73(1):86-94.
[11] Roy Fleischmann , Michael Weinblatt , Harris Ahmad, et al. Rheumatol Ther (2019) 6:559–571.
[12] Harrold LR, Litman HJ, Connolly SE, et al. The Journal of Rheumatology. 2018; 45:1.
[13] W. Rigby, J. Buckner, S. L. Bridges, Jr., et al. Ann Rheum Dis, volume 79, supplement 1, year 2020, page 291
