ASD是一组以社会功能、沟通障碍、兴趣受限和重复行为为特征的神经发育障碍。遗传因素是导致自闭症的主要病因，双胞胎研究估计遗传率在50-90%之间，家族复发率约为20%。已知超过100个基因和位点与ASD 的可能性增加有关，然而，这些遗传因素只在20%的ASD病例中发挥作用。基因组测序是目前最先进的变异检测技术，但即使它的应用也使大多数自闭症病例“遗传学上无法解决”。虽然普通变异可能是ASD的重要遗传倾向，但“遗传缺失”可能部分归因于难以解决的复杂变异，如来自短读下一代序列数据的DNA重复序列的变异。

串联DNA重复序列约占人类基因组的6%，因每个单元(基序)的大小和序列而异。当扩增时，它们与40多种单基因疾病有关。它们参与复杂疾病的程度和异质性的程度都是未知的。

近日，来自加拿大多伦多儿童医院的Brett Trost等人在《Nature》上在线发表了一篇题为“Genome-wide detection of tandem DNA repeats that are expanded in autism”的文章，对来自自闭症家庭和人群对照的17231个基因组中带有2-20bp基序的串联重复序列进行了全基因组特征分析，表明串联DNA重复扩增对自闭症的遗传病因和表型复杂性有很大的贡献。

图1. 串联重复序列的基因组分析。串联重复序列的广泛变异性

从人类基因组的31793个不同区域鉴定出37865个串联重复序列，揭示了一个特定的区域可以有多个基序，每个区域有大约1.2个不同的基序。将包含串联重复序列的区域定义为一个基因组位点，其中检测到的串联重复序列与一个或多个不同的基序相互重叠至少1bp。每个区域的基序数目在染色体上以明显的非随机方式变化。有2,529个区域（8%）有一个以上的基序，在一个区域有多达92个不同的基序。

图2.罕见串联重复扩增的功能分析。

尽管WHen可以检测到高达20 bp的基序，但大多数（72.2％）重复序列的基序<7 bp。最常见的基序大小为2bp，见于27.7%的重复区。在最小的大小范围内，偶数的基序大小（2、4和6 bp）明显超过奇数的大小（3和5 bp），而较大的基序中没有这种趋势。ASD中的罕见串联重复扩增

将在小于0.1%的人群对照组中发现的串联重复扩增归类为罕见的串联重复扩增，有2588个串联重复区（3339个基序）归为其中。通过对来自SSC（Simons Simplex Collection）中欧洲血统的个人进行负担分析，发现这些罕见的串联重复扩增会增加ASD风险。罕见的串联重复扩增在ASD(N=1，812)儿童中比其未受影响的兄弟姐妹(N=1，485)更普遍(OR=1.37；p=3×10-3)。

按性别分别分析X连锁串联重复位点，患ASD的儿童与其未受影响的兄弟姐妹之间没有显着性差异。罕见重复串联扩增的检出率在ASD患儿中为23.3%，在正常患儿中为20.7%，提示2.6%的ASD风险可能与罕见串联重复扩增有关(Wilcoxon检验，p=0.03)。罕见扩增的功能效应

为了评估罕见的串联重复扩增的可能功能效应，检查了它们与基因内不同特征的接近性。研究发现在外显子和剪接区域中，与ASD相关的罕见串联重复序列扩增增加。与ASD相关的串联重复序列扩增的基因接近性可能暗示了它们的调控作用。例如，与已知的简单序列重复序列和EHdn检测到的串联重复序列相比，罕见的串联重复序列扩展位于基因最接近的转录起始位点和剪接点附近。此外，在转录起始位点或剪接连接附近具有罕见串联重复扩增的基因比其他基因受到更大的限制，提示转录或剪接的改变可能是ASD相关串联重复扩增的重要机制。

图3. ASD患者罕见串联重复扩增的临床分析。

鉴于 ASD 患儿中罕见的串联重复扩增是由父母的大串联重复扩增而来，评估了MSSNG和SSC中来自欧洲祖先父母的大串联重复扩增的传递率。发现在ASD 患者中，这些大串联重复序列更容易被传播，并且在外显子和剪接位点更为普遍; 神经系统发育和心血管系统或肌肉也属于最丰富的基因组。

此外，串联重复扩增与临床结果之间的实质性关联表明，它们参与了自闭症认知和行为表型的形成。例如，DMPK，在ASD患者中发现罕见的SNVs和 CNVs，之前并没有确切地与ASD相关，因为大多数ASD相关的改变直到扩增的串联重复序列在该研究中被分析后才被发现。

综上所述，这个发现是ASD遗传学的一个重大进展，因为该研究发现了许多之前未被常规基因组分析识别的串联重复扩增基因。除了对自闭症的影响外，串联重复序列之间的变异性远比人类基因组中所认识到的更广泛，8%的串联重复序列检测到一个以上的基序，这表明一些基因可能倾向于用不同的重复序列进行扩增。该研究所使用的在ASD全基因组范围内检测串联重复序列扩增的策略也为其他复杂疾病提供了一个寻找遗传缺失的模型。

文章信息：

Trost B, Engchuan W, Nguyen CM, et al. Genome-wide detection of tandem DNA repeats that are expanded in autism [published online ahead of print, 2020 Jul 27]. Nature. 2020;10.1038/s41586-020-2579-z. doi:10.1038/s41586-020-2579-z

编译作者：Pika（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

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