慢性乙肝新药开发正快速进行中，当然，乙肝病毒自身半衰期是很长的，要比丙肝病毒长很多，这也注定了乙肝新药开发比丙肝药物难度高许多。同时，小番健康提醒，应该看清乙肝病毒学和药物开发前景，运用一篇相关领域权威科研人员对乙肝病毒学以及新药方向做一个前瞻性分析。

乙肝新药开发前提条件，深入认识病毒学，复制过程并不简单

前期小番健康介绍了本论文分析乙肝表面抗原（HBsAg）清除率（见上图），首次发表于2020年2月20日《Wiley Online Library》的《LIVER INTERNATIONAL》上，该期刊论文作者还提及，关于乙肝的cccDNA、RNAi疗法等肝病领域热门话题。乙肝病毒（HBV）是乙型肝炎病毒科病毒家族成员，病毒离子包括一个被包裹直径有42纳米的DNA病毒。完整的病毒离子，包括一个部分双链环状DNA（rcDNA）基因组，共3200个碱基对。

乙肝病毒的生命周期包括病毒进入、脱包衣、核导入、转录、核衣壳反转录以及宿主肝细胞分泌病毒。乙肝病毒通过其受体牛磺胆酸钠协同转运多肽（NTCP）进入人体肝细胞。在核衣壳被解开后，松弛的环状DNA（rcDNA）被释放导入细胞核中。乙肝病毒的复制，开始于修复并转化为共价闭合环状DNA，也就是我常说的细胞核里面的环状DNA小染色体cccDNA，它是病毒复制初始模板。

稳定的外体cccDNA作为HBV-mRNAs转录的模板，随后转化成为病毒蛋白。cccDNA被认为是由rcDNA合成的，来自于传入的病毒离子，并由细胞内的核衣壳补充，核衣壳再把双链DNA基因组运送到细胞核中。合成了4种不同的病毒转录体，包括前基因组rna（pgRNA）、pre1、preS2以及HBx rna，然后再翻译成7种病毒蛋白。核心蛋白（HBcAg）和病毒聚合酶由pgRNA转录，分泌性e抗原（HBeAg）由前核RNA转录。

肝细胞分泌2种病毒离子，分别是一类含有完整DNA的病毒离子，含有部分双链rcDNA基因组的成熟核衣壳；另一类则含有空衣壳，没有DNA或含有RNA。HBV-DNA基因组片段整合到肝细胞基因组中，但目前科学家不认为整合是乙肝病毒复制的必要条件。除感染性病毒离子外，病毒复制还会导致亚病毒空包膜颗粒的过量产生核释放，这部分空包膜颗粒并没有病毒外壳或基因组。持续感染，尤其是e抗原阳性患者中发现，高乙肝表面抗原负荷可能导致严重的抗原特异性免疫功能紊乱和衰竭。

乙肝表面抗原可以从cccDNA转录，但是，在e抗原阴性慢性乙肝患者中，表面抗原可能主要是来自由整合的HBV-DNA转录的RNA。这种表面抗原的来源是相对难以获得的，没有细胞丢失。发表于《LIVER INTERNATIONAL》上的多位该领域研究人员认为，更理想的了解来自共价闭合环状DNA和整合HBV-DNA的乙肝表面抗原亚病毒颗粒组成和差异，将是有助于治疗策略的制定。

以上就是关于乙肝病毒学的复杂过程，相信肝病临床医生以及该领域科研人员都能够看懂，在这样一种复杂生命周期且半衰期长的过程中，开辟新靶点实现更为理想的目标难度大于丙肝药物开发。当然，本论文多位科研人员也提出，促使乙肝表面抗原消失的不同可行办法。以目前一线抗病毒药物恩替卡韦或替诺福韦，停用后可促使部分表面抗原消失，但存在显著个体差异，许多慢性乙肝患者还会复发。

因此，核苷酸类似物（NUC）方案不适用于严重肝病患者，因为如果病情恶化，将会发展为失代偿风险。NUC使用可于e抗原发生血清学转换后停用，对无法检测到HBV-DNA者，还需要12个月或更长时间的额外抗病毒药物使用。而对e抗原阴性慢性乙肝患者，抗病毒药物使用方法也完全不同。比如，欧洲肝病指南指出，在无肝硬化前提下，HBV-DNA持续3年以上检测不到者可以考虑停用核苷类药物。

在美国肝病研究学会指出，需要不定期治疗，除非乙肝表面抗原检测不到。在慢性乙肝新药临床前研究和临床试验阶段，复发也较为常见，在公开研究中显示，相比单独使用核苷酸类似物，PEG-IFN与核苷酸类似物联用可以导致更高的乙肝表面抗原清除率。而IFN-alfa则能够通过表观遗传修饰降低cccDNA的转录（上述研究分析来自数据库《胃肠肝病学》论文科研人员）。