抗體偶聯藥物最近捷報頻頻，先是吉利德斥資 210 億美元下注靶向 Trop-2 的 sacituzumab govitecan-hziy，緊着是默沙東引進 Seattle Genetics 靶向 LIV-1 的在研創新 ADC 藥物 ladiratuzumab vedotin。

美東時間 9 月 21 日，專注於 ADC 研發的 ADC Therapeutics SA（NYSE：ADCT，以下簡稱爲“ADCT”）宣佈向 FDA 遞交其 loncastuximab tesirine（Lonca）的生物製劑許可申請（BLA），適應症爲復發或難治性瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤。

對此，ADCT 公司首席執行官 Chris Martin 表示：“對於 ADCT 公司而言，這是我們向 FDA 提交的第一份 BLA，是 ADCT 的一個重要里程碑，這標誌着我們向商業化階段生物製藥公司又邁進了一步。我們感謝受試者和研究人員以及我們所有員工對這一臨牀計劃的貢獻，期待與 FDA 合作，儘快讓患者可以用上 Lonca。”

ADCT 公司專注於 ADC 藥物研發已經有 9 年之久，期間總計募集了近 5.58 億美元融資支持 ADC 管線研發。如今終於十年媳婦熬成婆，一旦獲批，這將成爲全球首個靶向 CD19 的 ADC 藥物，對於該公司的發展意義重大。重磅 ADC 藥物率先跑出來

Lonca（ADCT-402）是 ADCT 公司進展最快的一款 ADC 藥物，由靶向 CD19 的人源化單克隆抗體，通過接頭與吡咯並苯並二氮雜卓（PBD）二聚體細胞毒素偶聯。Lonca 一旦與表達 CD19 的細胞結合，就會內化到細胞中，釋放彈頭毒素。彈頭毒素不可逆地與 DNA 結合，形成強效的 DNA 鏈間交聯，最終導致細胞死亡。而 CD19 是一種特異性表達於 B 淋巴細胞各個分化階段的細胞表面抗原，絕大多數 B 系惡性腫瘤都會表達 CD19，包括 B 細胞急性淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤細胞（瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤等）。

非霍奇金淋巴瘤具有很強的異質性，是一種主要發生在淋巴結、脾臟、胸腺等淋巴器官以及淋巴結外的淋巴組織和器官的淋巴造血系統的惡性腫瘤，其中瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤 (DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤中最常見的類型，約佔 40%。據統計，在美國，每年新增病例超過 70,000 例，歐美國家發病率全球最高。因此，開發相關治療性療法十分重要。

本次提交 Lonca 上市申請主要是基於 LOTIS 2 的臨牀試驗結果。LOTIS 2 是一項多中心、開放標籤、單臂臨牀試驗，用以評估之前接受過 2 線及以上覆發或難治性 DLBCL 患者的療效和安全性。

不久前，該公司在第 25 屆歐洲血液學協會大會公佈了 LOTIS 2 的數據。在該試驗中，共有 145 名患者入組，患者先前接受過中位數爲 3 次的治療。試驗數據顯示，Lonca 的總緩解率爲 48.3％（70/145 位患者），完全緩解率爲 24.1％（35/145 位患者）。在安全性方面，耐受性可以控制，≥10％的患者常出現≥3 級的治療緊急不良事件，包括中性粒細胞減少症（25.5％），高熱性中性粒細胞減少症（3.4％），血小板減少症（17.9％），谷氨酰轉肽酶增加（16.6％）和貧血（10.3％）。

圖 | Lonca 示意圖（來源：ADCT 官網）

“復發或難治性瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤存在大量未滿足的臨牀需求，基於 Lonca 在 LOTIS 2 試驗中表現出的良好抗腫瘤活性、藥物代謝週期以及可控的耐受性，我們認爲該候選藥有潛力滿足這一臨牀需求。”ADCT 公司高級副總裁兼首席醫學官 Jay Feingold 這樣說。

該公司還啓動了 Lonca 與 rituximab 聯用的 III 期驗證性臨牀試驗 LOTIS 5，這項試驗旨在支持 Lonca 用於復發或難治性瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤的二線治療的 BLA 補充數據。（rituximab（利妥昔單抗）是一款靶向 CD20 抗原的單克隆抗體，能與 B 淋巴細胞上的 CD20 結合，並引發 B 細胞溶解的免疫反應。1997 年，FDA 批准其用於治療濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病等。）

值得一提的是，Lonca 此前已經獲得 FDA 孤兒藥資格認定，用於治療復發或難治性瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤和套細胞淋巴瘤。

雖然全球 ADC 藥物研發賽道火熱，至今全球共計上市 9 款 ADC 藥物，但是目前尚無靶向 CD19 的 ADC 藥物獲批，ADCT 公司是全球首個遞交靶向 CD19 的 ADC 藥物的企業。一旦獲批，將會成爲全球首個靶向 CD19 的 ADC。阿斯利康連投四輪

官網顯示，ADCT 公司成立於 2011 年，總部位於洛桑市，專注於研發用於治療血液瘤以及實體瘤的 ADC 藥物。該公司於 2020 年 5 月成功登陸紐交所，開盤大漲 56%，上市後這支醫藥新股備受追捧。

ADCT 與製藥巨頭阿斯利康頗有淵源。該公司的首席執行官兼主任 Chris Martin 曾是 Spirogen 的聯合創始人，2013 年阿斯利康收購 Spirogen 以後，Chris Martin 進入阿斯利康擔任高管。從 2013 年開始，阿斯利康參與了 ADCT 的四輪融資。

該公司正在利用高效且具有特異性的吡咯並苯並二氮雜卓（PBD）二聚體技術來推進下一代抗體藥物偶聯物（ADC）。基於 PBD 的 ADC 有望爲治療血液瘤以及實體瘤提供一種全新的方法。與上一代 PBD 不同，即使在比較難以治療的腫瘤中，該公司專有的 PBD 二聚體也能進一步減少耐藥性。

圖 | 基於 PBD - 二聚體技術開發的 ADC（來源：ADCT 官網）

基於此項技術，該公司開發出了一系列 ADC 管線，其核心產品 Lonca 進展最快，已經進入到 II 期關鍵性試驗階段；Lonca 與 Ibrutinib 聯合用藥治療復發或難治性瀰漫性大 B 細胞淋巴瘤和套細胞淋巴瘤也處於臨牀 II 期關鍵性試驗階段；Lonca 用於治療濾泡性淋巴瘤的管線處於 Ib 試驗階段。

圖 | ADCT 在研管線（來源：ADCT 官網）

該公司另外一款核心產品 Camidanlumab tesirine（ADCT-301）是一款靶向 CD25 的 ADC 在研藥，在 I 期臨牀試驗中對復發或難治性霍奇金淋巴瘤 (HL) 患者的總緩解率爲 86.5%，目前正在評估包括 100 名患者在內的 II 期關鍵性臨牀試驗。

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