CKD患者服用不同种他汀获益有差异吗？荟萃分析结果来了！
普伐他汀40 mg qd已显示了良好的心血管保护作用。
慢性肾脏病（CKD）患者血脂异常特点包括甘油三酯（TC）水平升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平降低以及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平异常。
CKD患者的脂质代谢异常、高磷血症和继发性甲状旁腺功能亢进让血管钙化演进并进一步增加CVD风险。美国国家肾脏基金会肾脏疾病预后质量倡议（NKF-K/DOQI）指南认为：糖尿病和CKD患者的LDL-C水平应低于100mg/dL，并建议LDL-C＞100 mg/dL积极应用他汀药物调脂。
但在众多他汀药物中哪种更加适合CKD患者应用？哪种所带来的心血管获益更为显著呢？
为了解决这些问题，来自韩国的研究团队对MEDLINE、EMBASE、CINAHL、Web of Science以及Cochrane Central control trials（CENTRAL）进行了全面检索，收集了自数据库建立以来至2019年2月21年的所有随机对照研究数据，以比较CKD患者使用不同种类他汀药物对心血管的保护作用并最终为临床用药提供建议[1]。
本项分析的主要纳入标准为成年患者（＞18岁）和随机对照研究，涉及以下至少两种他汀的对比：安慰剂、洛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀+依折麦布、辛伐他汀、阿托伐他汀和氟伐他汀，且所有研究都至少有一个次要结果。
另外，综述、观察新研究以及并未达到明确终点的临床试验均被排除。研究的主要终点是患者生存，次要终点为心血管事件发生。
观察筛查流程我们也可以看到纳入患有常染色体显性多囊肾（ADPKD）以及透析者的研究已被剔除。
图1：数据筛查流程
表1：纳入荟萃研究的19项RCT关键信息及应用药物
为控制偏倚，研究人员采用了盲法和选择性报告等手段，并采用GRADE方式保证质量。
图2：不同类型的他汀类药物和剂量与全因死亡和心血管事件发生的关系
由于本研究的主要终点是患者生存，通过读图我们不难看出与安慰剂相比普伐他汀40 mg用药可显著降低患者死亡率，但阿托伐他汀10 mg、阿托伐他汀80 mg、氟伐他汀40 mg以及辛伐他汀40 mg均未观察到统计学差异；在包括心梗、心衰、卒中、因心血管事件住院、外周动脉疾病、LDL-C和肾功能变化以及不良事件在内的次要指标上，各种他汀均未显示出显著差异。
在心血管事件终点方面，阿托伐他汀80 mg、氟伐他汀40 mg、洛伐他汀20 mg、普伐他汀40 mg以及辛伐他汀40 mg与安慰剂相比均有显著优势，但阿托伐他汀10 mg、瑞舒伐他汀10 mg或辛伐他汀20 mg+依折麦布 10 mg与安慰剂相比并无优势。
本研究证实，仅有接受普伐他汀40 mg治疗组人群出现了具有统计学意义的死亡率降低，且洛伐他汀20 mg、氟伐他汀40 mg和普伐他汀40 mg在降低心血管事件风险方面排名位列前三。这证实了他汀类药物在保护心血管系统和降低死亡率方面的差异。
在谈及为何仅有普伐他汀表现出死亡率降低的差异时，研究者表示这可能是由于除普伐他汀为大多数他汀都经肝CYP3A4或CYP2C9代谢，可能会与其他药物（尤其是抗血小板药物）发生相互作用，从而削弱药效。
普伐他汀是一种水溶性他汀，半衰期短且由于不经CYP450酶代谢很少发生药物相互反应。此前CARE研究以及LIPID研究已经发现它具有心血管保护作用，且后续的WOSCOPS和PROSPER研究也对以上结论给予了再次证实。
与此同时，研究者坦言该项网络荟萃分析存在局限性。比如：部分他汀类药物因RCT数据不多并未纳入分析，如普伐他汀。
其次，不同种类他汀对肾病进展的影响也没有被纳入此次研究，未来需要进一步进行探索。
最后，由于缺乏患者在应用他汀同时的共用药物信息，无法衡量共同用药对他汀药物的血药浓度影响。
尽管仅凭单项网络荟萃分析无法提供指南版的指使作用，但研究结论值得被各级别临床中心的医生所借鉴，并对CKD患者个体化的病情进行有针对性的用药推荐。
Q： 研究认为普伐他汀不论在减低CKD患者死亡率还是心血管事件上都有很大的优势，您认为普伐他汀较其他种类他汀优势在哪里？您会优先推荐那些患者以普伐他汀调整血脂状态？
普伐他汀是临床使用较久的一款经典药物，以其为干预手段的WOSCOPS研究随访长达20年，研究显示普伐他汀治疗5年可显著降低患者其后20年乃至终生的心血管风险，无论起始用药年龄还是基线LDL-C水平如何均可获益，且长期应用安全性高。长达20年的随访是难能可贵的，其数据也为他汀类药物长期一级预防提供了有力循证证据。
近几年中国血脂异常患者急剧增多，降脂需求愈加迫切。LDL-C作为高血脂的重要指标之一，其降低对于血脂患者的治疗具有重要意义。
临床治疗当中他汀的选择种类繁多，普伐他汀作为水溶性他汀，对于神经细胞等的影响微乎其微，可更集中的作用于肝脏。其次，普伐他汀的代谢不通过CYP3A4，可以很大程度的的避免药物间的相互作用，对于老年患者来说，是更优的一种选择。近几年各大权威指南的降脂观念均从强化降脂转变为强效降脂，者也更加贴合中国的实情。
CKD患者中血脂异常比例较高，高血脂可导致肾损害并促进疾病进展，一定程度上讲血脂异常与CKD互为因果。从该项研究我们也看出普伐他汀不管是在减低CKD患者死亡率还是心血管事件上都具有优势。我国血脂指南指出：在可耐受的前提下，推荐CKD患者应接受他汀治疗；终末期肾病和血透患者，需仔细评估降胆固醇治疗的风险和获益，建议药物选择和LDL-C目标个体化。
CKD患者常合并多种用药，普伐他汀不经CPY450酶代谢，与其它药物发生相互作用比例极低。与其他他汀相比，普伐他汀总体安全性优势突出。
LDL-C与ASCVD密切相关，普伐他汀疗效满意且副作用更小
施秋萍 北京大学第一医院 心内科 主治医师
ESC最新指南强调“1450”原则，即对已确诊ASCVD极高危患者应将LDL-C控制在1.4 mmol/L以下并较基线进一步下降50%。要达到这一目标就要了解他汀并合理使用他汀，对于中国人而言，中等强度他汀可以满足用药有效性和安全性，因此也受到我国指南推荐。普伐他汀40mg qd用药为中等强度，且其肝脏和肌肉安全性好，可以用于使用其他种类他汀出现肌痛不良反应的患者。
齐跃 首都医科大学附属北京同仁医院 心内科 主任医师
他汀为调脂治疗基础，水溶性、不经肝代谢、安全性更高的普伐他汀更适合服用多种药物的老年患者
血脂异常是ASCVD的病理基础之一，而他汀作为降低LDL-C的基石药物在临床使用中就显得十分重要。普伐他汀是一种中等强度他汀，具有水溶性和不经肝代谢的特点，肝毒性和肌肉毒性更低、安全性更高，因此也更适合共患病众多的老年患者。
苏艳玲 上海市闵行区中心医院 心内科 主治医师
血脂管理为ASCVD管理重要因素，普伐他汀水溶性强、兼顾安全性与有效性，患者耐受性更佳
高血压、糖尿病和血脂异常是ASCVD的关键危险因素，近些年学界已经愈发重视血脂管理的重要性，且指南的降脂目标也日趋严格。因此早期预防、早期评估和早期干预对于心血管事件发生率的减低具有重要意义。普伐他汀40 mg qd为中等强度他汀，但临床用药经验显示其降脂效果非常理想，且患者不良反应小、安全性更高。对于极高危患者，为了LDL-C达标我们会优先考虑阿托伐他汀，但对于表现出不良反应的患者我们会及时识别并换用普伐他汀，必要时连用依折麦布等药物。
