周俭教授：肝癌发病率和死亡率均居我国恶性病前列，为了达到“健康中国2030”的目标，中国肝癌医生任重道远。手术治疗一直是肝癌患者长期生存乃至根治的最有效方法，但高达80%的肝癌患者就诊时已处于中晚期，很多失去了手术根治的机会。近几年靶向和免疫治疗药物使肝癌的治疗发生了翻天覆地的变化。仑伐替尼自上市两年多以来，不断验证REFLECT研究关于中国人群的优异疗效，已成为中晚期肝癌患者的一线治疗选择。同时仑伐替尼联合免疫治疗的巨大潜力预示着中国肝癌治疗已经迎来如日方升的新时代。刘秀峰教授：双剑合璧--肝癌靶向联合免疫治疗的机制探讨▍十面埋伏——多条信号通路作用肝细胞癌发展病毒性肝炎是肝癌的主要诱因，而中国是乙肝大国，乙肝病毒（HBV）相关性肝癌比例极高。肝细胞癌（HCC）与基因表达异常和多条信号通路相关，能从生长、侵袭、转移、血管生成方面作用于HCC的发生发展。▍攻无不克——仑伐替尼多重机制强效抗癌仑伐替尼具有多重机制和强效两大特征，在多重机制上能作用于多个靶点，包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、RET、c-KIT。VEGF、FGF和PDGF通路是血管生成系统的重要组分，仑伐替尼显著抑制VEGF和FGF介导的信号转导，双重对抗肿瘤血管生成。RET、c-KIT、FGF通路在肿瘤的生长方面也具有一定作用，仑伐替尼抑制这些信号通路的激活，从而抗肿瘤增殖。此外，仑伐替尼可避免仅抑制VEGF通路导致的代偿性激活，从而克服耐药性，实现抗肿瘤最大化。仑伐替尼的强效体现在：它是首个Type V型酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能与靶点迅速结合，作用持久，对FGFR4关键通路的抑制作用是索拉非尼近100倍。此外，在多靶点的IC50值较索拉非尼更低，提示抗肿瘤作用更强。REFLECT研究证实了仑伐替尼在中国人群中的强效作用，相比索拉非尼，其中位总生存期（mOS，15.0个月）、中位无进展生存期（mPFS，9.2个月）、中位疾病进展时间（mTTP，11.0个月）、客观缓解率（ORR，43.8%）都具有显著获益。▍强强联合——仑伐替尼调节免疫，靶向+免疫协同作用靶向治疗联合免疫治疗可实现双重阻断，而索拉非尼的免疫调节存在局限，联合治疗可能无法增强抗肿瘤活性。且临床前研究显示，仑伐替尼较索拉非尼的抗肿瘤优势显著。仑伐替尼与免疫治疗具有协同效应可能源于仑伐替尼具有免疫调节活性的独特优势，并且能促进血管正常化，还能增强抗肿瘤免疫应答。从机制出发，仑伐替尼联合免疫治疗能实现1+1>2的抗肿瘤疗效。KEYNOTE-524研究和Study117研究都证实仑伐替尼联合免疫治疗能带来突破性ORR获益。此外，LEAP-002研究即仑伐替尼+帕博利珠单抗一线治疗进展期HCC的III期临床研究已经入组完成。由此可见，仑伐替尼联合免疫治疗策略已步入临床，且具有颇为广阔的应用前景。孙惠川教授：柳暗花明--肝癌转化治疗新策略▍探索转化新方案，提高可手术切除率手术切除是HCC患者获得长期生存的重要手段。在中国HCC患者中，80%左右属于中晚期。《原发性肝癌诊疗规范（2019 年版）》指出，中晚期HCC仍然是手术切除的适应证，而肝癌患者初始可手术切除率仅为15%～30%，通过转化治疗创造手术机会成为中晚期HCC治疗的关键。转化治疗的目标是创造手术机会，其手段包括：经动脉化学栓塞（TACE）、肝动脉灌注化疗（HAIC）、放射治疗、靶向治疗等。REFLECT研究证实靶向药物仑伐替尼相比索拉非尼，在中国患者中mOS、mPFS均显著延长近5个月，ORR提高超3倍，且安全性良好，治疗依从性佳。提示仑伐替尼的ORR获益显著，且更适合中国肝癌患者，有望成为新兴的转化治疗方式。基于仑伐替尼的高ORR获益，多种联合策略研究正在展开，包括仑伐替尼+介入治疗、仑伐替尼+免疫治疗，以期探索更高的可手术切除率。相较于TACE治疗，仑伐替尼对肝功能的保护更强，且病例报告显示：仑伐替尼+TACE治疗可实现合并肝动脉-门静脉分流大肝癌的可切除转化。提示仑伐替尼+TACE的转化治疗模式相比单纯的TACE更有可行性。KEYNOTE-524研究和Study117研究中仑伐替尼联合免疫治疗的ORR分别达46%和76.7%。2020美国临床肿瘤学会（ASCO）会议复旦大学中山医院研究团队报告的真实世界研究成果表明，基于RECIST1.1和mRECIST标准，仑伐替尼与抗PD-1抗体联合一线治疗的ORR分别为41.9%和60.5%，且耐受性良好。会议还报道了该团队另一项研究成果表明60例初始不可切HCC患者接受TKI联合抗PD-1抗体转化治疗后，11例转化为可切除性肝癌。以上研究提示以仑伐替尼为基础的联合治疗为提高可手术转化率提供了新思路。然而转化治疗是否会增加手术风险是临床中需要关注的问题，中山医院的研究表明仑伐替尼与抗PD-1抗体联合治疗并没有增加后续手术治疗难度和出血风险。并且既往研究也证实以仑伐替尼为基础的联合治疗安全性良好，毒副作用可控。总之，仑伐替尼作为新生代一线靶向药基石，安全有效，为不可切除HCC患者充分创造手术机会，实现可切除转化，最终获得长期生存乃至疾病根治。孟志强教授：创介未来--与时代同步，共拓优化之路——从ASCO进展，看介入联合系统治疗未来选择▍与时代同步，2020 ASCO肝癌最新进展介入治疗是中晚期肝癌治疗的重要手段。伴随技术沿革，介入治疗手段日趋丰富。而单一的介入治疗模式更待优化，综合治疗已成为国内外临床治疗的重要模式和发展方向。除了靶向治疗联合免疫治疗，靶向联合介入治疗也是HCC患者的重要治疗选择。2020ASCO 肝癌领域仑伐替尼最新的研究进展中，KEYNOTE-524研究揭示仑伐替尼+帕博利珠单抗的ORR达46%，并且高有效率转化成了生存获益，联合组的mOS达22个月，mPFS达9.3个月，可以说实现了1+1>2的疗效突破，为晚期HCC患者带来了福音。LANCE研究中，仑伐替尼+ TACE组的中位无病生存期（mDFS）显著延长50%（12.0个月 vs. 8.0个月，HR=0.5，95%CI：0.3-1.0）。另有研究证实仑伐替尼+肝动脉置管持续化疗灌注（HAIC）一线治疗晚期HCC患者的ORR达66.7%。此外，真实世界研究结果显示仑伐替尼对部分不可切除且对TACE无效的中晚期HCC患者能延长OS（11.5个月）。提示仑伐替尼联合介入治疗可能是中晚期HCC患者的有效选择。▍把握时机，仑伐替尼联合介入共拓优化之路随着治疗模式更加优化，如何把握仑伐替尼联合介入的最佳时机同样是临床的热点话题。概念性研究中仑伐替尼作为初始治疗对比常规经动脉化学栓塞（cTACE）可以显著提高ORR（73.3% vs. 33.3%，OR=5.39，95%CI：1.90-16.67），提示在肝功能恶化之前提前使用仑伐替尼可能带来更多获益。REFLECT事后分析也表明早期一线应用仑伐替尼+后续抗癌治疗能进一步延长患者生存。此外，日本学者提出以仑伐替尼为起始的序贯治疗能为患者提供肝功能保护，更为TACE创造条件。目前，以仑伐替尼为基础联合介入治疗的临床研究正在火热进行，期待结果出炉，为延长肝癌患者的生存助力。医者“仑”道孙惠川教授：窗口期的主要目标是要进行完整的外科学评估和肿瘤学评估，所谓的外科学评估是指评估患者能否安全的接受手术切除，包括余肝体积、患者整体情况、肝功能情况、既往TKI或者免疫治疗药物的使用情况和不良反应的处理等等。肿瘤学评估是指评估手术能否做到R0级切除，乃至彻底切除，以及肝外是否还有问题等等。孟志强教授：目前，介入治疗的设备先进、技术精湛，但已经达到了治疗瓶颈，所以联合系统治疗是非常重要的手段。TACE会引起肿瘤细胞缺氧，VEGF分泌上升，因此TACE和抗血管生成药物的联合是协同起效的治疗模式。联合治疗提倡尽早进行，我们中心早期进行过这样的探索，在患者栓塞后立即测定VEGF，发现明显上升，所以建议在TACE之后尽早联合抗血管生成药物，会取得比较好的治疗效果。但实践中还面临一些困难，比如抗血管生成靶向药物比较昂贵，也没有进入医保，如果排除这些因素，仍建议TACE后尽早联合靶向药物治疗。刘秀峰教授：TKI主要由细胞色素P450（CYP450）参与代谢，而免疫检查点抑制剂不通过这种途径代谢，所以从机制上看，毒性不会叠加。但是二者联用若出现了不良反应在临床上要加以鉴别，例如当患者前期没有管理好基础性肝病，在使用抗血管生成药物后出现胆红素、转氨酶的升高时容易被误判为免疫相关性肝炎。此外，临床中如果按照TKI的指南或者共识处理不良反应却没有得到很好地控制时，则应考虑可能是由免疫检查点抑制剂引起的不良反应。
