在內分泌科，慢性腎臟病（CKD）是2型糖尿病（T2DM）常見的合併症，我國約20%~40%的糖尿病患者合併CKD。在腎內科，我國2017年CKD患病人數和死亡人數分別高達1.3億和17萬人[2]。而目前，能夠延緩CKD進程的藥物仍然只有ACEI/ARB類，尋找更爲有效的藥物和方法管理來治療CKD仍是目前全球醫療衛生機構所關注的重點。
達格列淨的腎臟保護作用獨立於降糖
在2型糖尿病患者中有心血管及腎臟獲益作用[3-6]，尤其是達格列淨已經通過美國食品和藥物管理局（FDA）批准跨界心衰領域用於治療慢性收縮性心力衰竭（HFrEF）成人患者。然而既往研究是爲了觀察心血管事件而設計，並非以腎臟結局作爲主要終點。因此，還需要進行專門的結局試驗來確定SGLT-2i在CKD患者中的有效性和安全性，DAPA-CKD研究因需而生，深入探討了這個問題。DAPA-CKD是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的大型臨牀試驗[7]，在全球21個國家，386箇中心展開，共納入4304例伴或不伴有T2DM的CKD患者[評估的腎小球濾過率（eGFR）≥25且≤75mL/min/1.73m2，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥200且≤5000mg/g]。研究旨在明確達格列淨降低伴或不伴2型糖尿病的CKD患者出現腎臟和心血管不良結局風險的作用。首先我們再來回顧一下它的主要研究結果[8]

達格列淨組較安慰劑組顯著降低伴或不伴有T2DM的CKD患者：

  • 腎臟複合終點（eGFR下降≥50%、ESKD、腎臟死亡）風險44%（P＜0.001）

  • 心血管死亡/心衰住院風險29%（P=0.009）

  • 全因死亡風險31%（P=0.004）

那此次EASD年會公佈了哪些新的研究結果呢？

全性[8]：


相對安慰劑組，達格列淨組複合終點所有組成事件的發生率均更低。安全性方面，兩組不良事件和嚴重不良事件的發生率總體上相似。在無2型糖尿病的患者中也未出現嚴重低血糖以及酮症酸中毒。（圖1）

圖1 安全性結果

| 亞組主要終點結果[8]：


研究根據患者基線預先設定了年齡、性別、種族、地理區域、有無2型糖尿病、eGFR、尿白蛋白/肌酐比值、血壓8個亞組。對於各亞組的主要終點結果，達格列淨組相對安慰劑組，各亞組間結果一致地體現出絕對優勢（圖2）。

圖2根據基線時預先設定的亞組中的主要終點

變化情況[8]：從基線到30個月時eGFR變化的最小二乘均值斜率，達格列淨組和安慰劑組分別爲-2.86±0.11和-3.79±0.11 ml/min/1.73 m2/年，組間差異爲0.93 ml/min/1.73 m2（95%CI，0.61-1.25）（圖3）。
在最初的2周內，與安慰劑組相比，達格列淨組的eGFR降低幅度更大（–3.97±0.15 vs.–0.82±0.15 ml/min/1.73 m2。2周後，與安慰劑組相比，達格列淨組的平均eGFR變化更小（分別爲-1.67±0.11 vs. -3.59±0.11 ml/min/1.73 m2），組間差異爲1.92 ml/min/1.73 m2/年（95%CI，1.61-2.24）。

圖3兩組間eGFR的變化情況

中早已顯現[9]。2018年11月，DECLARE研究結果公佈，除了在心血管方面的顯著獲益結果，達格列淨還顯著降低腎臟特異性複合終點mL/min/1.73 m2、ESKD、腎臟原因導致死亡）的發生風險達47%[HR· 0.53·（95%·CI：0.43-0.66）][3]（圖4）[9]。此外，與安慰劑相比，達格列淨可降低新發持續白蛋白尿的發生率（風險比爲0.79[95%·CI·0.72，0.87]），降低新發大量蛋白尿的發生率（風險比爲0.54·[95%·CI·0.45，·0.65]），並使大量白蛋白尿大幅度消退（風險比爲1.82[95%·CI·1.51，2.20]）[9]。

圖4達格列淨顯著降低腎臟特異性複合終點風險


在不同基線eGFR亞組中顯示了一致的腎臟特異性複合終點陽性結果，在腎功能正常的人羣（eGFR≥90ml/min/1.73·m2）亞組有效降低腎臟事件風險達50%[9]。DECLARE研究以腎功能正常的2型糖尿病患者爲主要人羣，腎功能接近正常比例高達91%[9]。因此，研究表明達格列淨在T2DM患者中可預防及延緩腎臟疾病。


如今，從糖尿病患者到腎病患者，DAPA-CKD研究進一步證實了無論是否患有2型糖尿病，達格列淨均可降低腎衰風險，延長CKD2~4期患者的生存期，爲CKD患者的治療帶來了突破性選擇。

最新的2020年KDIGO《慢性腎臟病患者中糖尿病的管理》指南也充分肯定了SGLT-2i的腎臟保護作用[10]，指南中指出SGLT-2i適用於絕大部分2型糖尿病合併CKD的患者；並且推薦二甲雙胍+SGLT-2i爲2型糖尿病合併CKD的患者一線治療方案（圖5）；建議未使用SGLT-2i患者，在適宜的情況下通過調整現有治療方案增加SGLT-2i。（圖6）

圖5 T2D合併CKD患者血糖管理藥物選擇路徑

圖6已使用其他降糖藥物的T2D合併CKD患者，起始SGLT-2i治療的策略

總結

既往CVOT是爲了確保降糖藥物的安全性，結果意外收穫到某些新型降糖藥物的優勢，如達格列淨，不僅具有良好的降糖療效，還具有明確的心血管、腎臟獲益。隨後的研究更是將無心之柳插到了心血管領域與腎臟領域！此次，DAPA-CKD研究在達格列淨既往研究的基礎上更是給學術界、糖尿病患者以及腎臟疾病患者在腎臟疾病的防治中帶來了信心。從DECLARE研究到DAPA-CKD研究提示，達格列淨能在更廣泛的人羣中實現CKD預防和治療。

參考文獻：

1.Guo K,Zhang L,Zhao F,et al.Prevalence of chronic kidney disease and associated factors in Chinese individuals with type 2 diabetes:cross‐sectional study[J].J Diabetes Complications,2016,30(5):803‐810.DOI:10.1016/j.jdiacomp.2016.03.020.

2.Global,regional,and national burden of chronic kidney disease,1990-2017:a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017.Lancet(London,England).2020;395(10225):709-733.

3.Zinman B,Wanner C,Lachin JM,et al.Empagliflozin,Cardiovascular Outcomes,and Mortality in Type 2 Diabetes.The New England journal of medicine.2015;373(22):2117-2128.

4.Neal B,Perkovic V,Mahaffey KW,et al.Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes.The New England journal of medicine.2017;377(7):644-657.

5.Wiviott SD,Raz I,Bonaca MP,et al.Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.The New England journal of medicine.2019;380(4):347-357.

6.Perkovic V,Jardine MJ,Neal B,et al.Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy.The New England journal of medicine.2019;380(24):2295-2306.

7.Heerspink HJL,Stefansson BV,Chertow GM,et al.Rationale and protocol of the Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease(DAPA-CKD)randomized controlled trial.Nephrology,dialysis,transplantation:official publication of the European Dialysis and Transplant Association-European Renal Association.2020;35(2):274-282.

8.Hiddo J L Heerspink,et al.Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease.Engl J Med.2020 Sep 24.doi:10.1056/NEJMoa2024816.

9.Ofri Mosenzon,et al.Effects of dapagliflozin on development and progression of kidney disease in patients with type 2 diabetes:an analysis from the DECLARE-TIMI 58 randomised trial.Lancet Diabetes Endocrinol.2019 Aug;7(8):606-617.

10.2020年KDIGO.Guideline on the Management of Diabetes in CKD.

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