摘要:
  • IV期臨牀研究REPLACE達到主要複合終點,安吉奧®(利奧西呱)治療對5型磷酸二酯酶抑制劑(PDE-5i)反應不足的肺動脈高壓結果陽性;
  • 與PDE-5i治療組相比,安吉奧®(利奧西呱)治療組中達到臨牀改善的主要複合終點的患者數量翻倍;
  • REPLACE研究證實,安吉奧®(利奧西呱)在從PDE-5i轉換爲安吉奧®的患者中耐受性普遍良好;
  • 安吉奧®(利奧西呱)不依賴於NO濃度的獨特雙重作用機制可能是安吉奧®(利奧西呱)能給PDE-5i反應不足的肺動脈高壓(PAH)患者帶來顯著獲益的原因。
默沙東近日公佈了REPLACE研究的結果。REPLACE研究是一項全球多中心、雙臂、隨機、對照、開放標籤的IV期臨牀研究,在22個國家,81箇中心開展,旨在評估對PDE-5i治療反應不足的PAH患者,轉換爲安吉奧®治療的可行性。本項研究達到主要研究終點,且安全性結果與利奧西呱已知的安全性特徵一致。REPLACE研究是拜耳與默沙東合作項目的一部分,其數據已在2020年9月7-9日召開的歐洲呼吸學會(ERS)大會上以口頭報告的形式展示。

REPLACE爲期24周的研究,評估了226例肺動脈高壓患者從PDE-5i治療轉換到利奧西呱的臨牀效果,這些患者接受了聯合或不聯合ERA的PDE-5i(西地那非或他達拉非)治療但仍處於中等風險。REPLACE研究將患者隨機分成兩組,一組接受PDE-5i轉換爲利奧西呱的治療,另一組維持當前PDE-5i的治療方案。
REPLACE研究達到主要研究終點——沒有臨牀惡化前提下的臨牀改善複合終點。與PDE-5i治療組相比,利奧西呱治療組中達到臨牀改善的複合終點的患者數量翻倍(分別爲41%和20%)(OR=2.78;95%CI [1.53-5.06];p=0.0007)。不管PAH是哪種類型,治療前使用哪種方案治療,利奧西呱組的改善比例保持一致。

利奧西呱組顯著改善臨牀惡化事件患者人數和首次事件時間:利奧西呱治療組發生經判定後臨牀惡化事件的患者數量(1%)顯著少於PDE-5i組(9%)(OR=0.10;95% CI [0.013-0.725];p=0.0047)。與PDE-5i組相比,利奧西呱組首次臨牀惡化事件發生時間顯著延長(p=0.007)。

從PDE-5i轉換爲利奧西呱,患者耐受性良好:兩個治療組之間的整體不良事件發生率相似(利奧西呱組爲71%,PDE-5i 組爲66%),但PDE-5i組(17%)的嚴重不良事件發生率高於利奧西呱組(7%)。

利奧西呱不依賴於NO濃度的獨特雙重作用機制可能是利奧西呱能給PDE-5i反應不足的PAH患者帶來顯著獲益的原因

一氧化氮-可溶性鳥苷酸環化酶-環磷酸鳥苷(NO-sGC-cGMP)是影響肺動脈高壓的重要通路:生理狀態下,NO是產生於內皮細胞的生物信使,與可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)結合後,催化三磷酸鳥苷(GTP)成爲環磷酸鳥苷(cGMP)。cGMP對血管平滑肌細胞的調控發揮重要作用,包括舒張血管、抗纖維化、抗炎症和抑制平滑肌細胞過度增殖。而在PAH患者中,內皮功能障礙,內源性NO減少,cGMP合成減少,無法發揮正常作用。而且隨着疾病進展,PAH患者體內NO水平逐漸降低。

利奧西呱和PDE-5i均是作用於NO-sGC-cGMP通路,但機制截然不同:PDE-5i通過抑制cGMP的分解來達到增加cGMP的效果,是需要依賴NO來發揮作用的。而利奧西呱具有不依賴於NO濃度的獨特雙重作用機制:在NO缺乏情況下,利奧西呱可以不依賴NO直接與sGC結合,增加cGMP合成;另外,利奧西呱還可通過穩定NO-sGC的結合,提高sGC對內源性NO的敏感度,合成更多的cGMP。雙管齊下,達到舒張血管,降低肺動脈高壓的作用。這可能可以解釋利奧西呱爲什麼可以給PDE-5i反應不足的PAH患者帶來顯著獲益。
利奧西呱作爲首個進入中國的sGC激動劑,已於2017年獲國家食品藥品監督管理總局批准用於治療動脈性肺動脈高壓(Pulmonary Arterial Hypertension, PAH)和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, CTEPH),是國內唯一具備PAH和CTEPH雙適應證的肺動脈高壓治療靶向藥物,目前已進入國家醫保。

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