第56届欧洲糖尿病研究协会年会：降糖一线药物“才艺Show”

转自《国际糖尿病》，原标题：

EASD2020核心看点大放送：降糖一线药物全能“才艺Show”

编者按

降糖领域新药辈出，降糖指南不断更新，而二甲双胍仍是国内外权威指南推荐的2型糖尿病（T2DM）治疗一线首选药物。究其原因除具有良好的降糖疗效外，明确的CV获益功不可没。心血管疾病（CVD）是糖尿病患者的主要死因，能否带来CV获益是衡量降糖药的重要新准则。9月24日，在第56届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2020）期间，默克公司召开的一场专家讨论会对格华止（原研二甲双胍）在CV保护这个大舞台上到底有多少才艺展示进行了全面梳理，奥地利维也纳大学G. Schernthaner教授担任主席，英国伯明翰阿斯顿大学C. Bailey教授和丹麦奥胡斯大学H. Wiggers教授分别进行了精彩报告。

一、一览无余：格华止CV保护的多效性，证据全面呈现

C. Bailey教授首先指出，T2DM使因CV死亡或住院的风险倍增。其中，心力衰竭、心肌梗死、周围血管病、卒中、死亡等是T2DM患者最常见的不良结局。二甲双胍的作用具有多效性：包括改善胰岛素敏感性、降糖同时不引起低血糖、不增加体重、改善血脂、改善血管参数以及抗癌等其他潜在作用。其中，就CV保护而言，二甲双胍展现出多方面“才艺”。下面就一起来快速浏览下。

大血管获益：降低心肌梗死等CVD及死亡风险，并有延续效应

格华止上市逾60年，在大血管获益方面积累了丰富的循证医学证据，主要表现为可显著降低心肌梗死及CV风险。英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）提供了最为重要的关键证据：UKPDS 34研究中位随访10.7年，结果证实在合并超重或肥胖的新诊断T2DM患者中，与常规治疗（饮食控制）相比，二甲双胍治疗可显著降低CV事件风险，其中心肌梗死风险下降39%（P=0.01）[1]。UKPDS干预研究结束后继续随访10年，结果显示二甲双胍的CV获益具有延续效应，与常规治疗组相比，二甲双胍组患者心肌梗死风险下降33%（P=0.005，图1）[2]。

图1. UKPDS研究：二甲双胍显著降低心肌梗死风险并有延续效应

加拿大萨省健康数据库研究分析了12 000余例起始口服降糖药治疗的T2DM患者数据，中位随访5.1年。结果显示，与磺脲类单药相比，二甲双胍单药可显著降低全因死亡（24.7% vs. 12.8%）和CV死亡（11.6% vs. 7.0%）风险[3]。美国大规模回顾性队列研究（n=253 690）证实，与磺脲类相比，二甲双胍显著降低T2DM患者CVD或死亡风险（18.2/1000患者年vs. 10.4/1000患者年）[4]。值得注意的是，二甲双胍的获益主要表现在心肌梗死的二级预防，而非急性期治疗。

心衰获益：降低心衰住院或心衰患者死亡风险

研究证实，二甲双胍不仅能降低糖尿病患者新发心衰住院风险，还能降低心衰患者的全因死亡风险。2019年发表的一项基于中国台湾国立健康保险数据库的大规模研究显示，与从未使用过二甲双胍的患者相比，二甲双胍使用者因新发心衰住院的风险降低43%~65%（P<0.0001，表1）[5]。对9项研究34 504例受试者的荟萃分析证实，对于糖尿病合并心衰患者，应用二甲双胍≥1年即可显著降低死亡风险20%（RR=0.80，95%CI：0.74~0.87）[6]。

表1. 二甲双胍使用者因新发心衰住院风险显著降低

其他CV获益：抗动脉粥样硬化、保护内皮、扩张微血管、抗血小板聚集等

越来越多研究显示，二甲双胍具有广泛的CV保护作用。REMOVAL研究探索了二甲双胍对CV高危1型糖尿病（T1DM）患者颈动脉内膜中层厚度（cIMT）的影响。结果显示，二甲双胍治疗3年可显著延缓最大cIMT进展（-0.013 mm/年，P=0.0093），提示其可能具有抗动脉粥样硬化作用[7]。基础研究显示，二甲双胍可减少单核细胞黏附、氧化应激和炎症反应，从而发挥内皮功能保护作用。此外，研究发现二甲双胍还具有扩张微血管、抗血小板聚集等潜在作用。

生存获益：降低全因死亡风险

2020年新发表的一项荟萃分析纳入13项研究116万余例T2DM患者，结果显示，应用二甲双胍者全因死亡风险显著下降56%（OR=0.44，95%CI：0.34~0.57）[8]。

从机制来看，二甲双胍的血管效应包括通过作用于动脉粥样化形成、毛细血管功能和血小板聚集，降低大血管/微血管并发症，从而提高生存率（图2）[9]。

图2. 二甲双胍的血管效应

二、二甲双胍对心肌的作用：在心衰患者中的应用探讨

H. Wiggers教授强调，糖尿病与心衰的关系，有如鸡与蛋般密不可分、互为因果，且相互恶化。糖尿病与心衰共病常见，患者预后不良。PARADIGM-HF亚组分析显示，合并糖尿病可使心衰患者CV死亡或心衰住院风险增加50%[10]。

丹麦大规模注册研究[11]及对观察性研究的荟萃分析[12]一致显示，糖尿病合并心衰患者应用二甲双胍可显著降低死亡风险。2019 ESC/EASD《糖尿病、糖尿病前期及心血管疾病指南》推荐，二甲双胍可用于糖尿病合并心衰患者（eGFR>30 ml/min/1.73 m2）以降低心衰风险[13]。

目前已有大量基础研究探索了心衰的发生机制以及二甲双胍对心肌的可能作用。在心肌细胞水平，心衰患者可能出现各种代谢紊乱，涉及底物摄取及利用、线粒体ATP生成以及ATP转移和利用等各个环节，这也成为治疗心衰的可能代谢靶点。二甲双胍可通过激活AMPK信号通路等影响心肌信号转导，改善细胞代谢（图3）[14]。

图3. 二甲双胍影响心肌信号转导、改善细胞代谢

关于二甲双胍在心衰患者中的RCT研究，已发表的小规模临床研究得出了令人兴奋的结果。2019年Larsen等研究纳入36例射血分数下降心衰（EFrHF）、伴胰岛素抵抗的患者，应用二甲双胍（目标剂量1000 mg bid）治疗3个月。结果显示，与安慰剂相比，二甲双胍可明显减少心肌摄氧量（P=0.01），即在相同做功下需要更少的氧气，从而提高心肌效率20%（P=0.03，图4）；而且，二甲双胍血浆浓度较高（>1268 ng/ml）者效果更佳[15]。

图4. 二甲双胍减少心肌摄氧量、提高心肌效率

目前，二甲双胍用于慢性心衰患者的大规模临床终点研究——丹麦心衰研究（DANHEART）正在进行中[16]。这是一项多中心，随机、双盲、安慰剂对照研究，计划纳入1100例伴T2DM或糖尿病前期的EFrHF患者，平均随访4年，主要终点为死亡、心衰恶化住院、急性心肌梗死或卒中的复合终点。目前已有364例患者进行了随机化，期待研究早日完成并公布结果。

三、结语

一线经典降糖药物格华止的多效性得到充分研究证据的支持，主要获益包括：降低心肌梗死等CVD及死亡风险、降低心衰住院风险、抗动脉粥样硬化、保护内皮、扩张微血管、抗血小板聚集、提高总生存率等；此外，格华止可改善心肌能量代谢，在心衰治疗中具有潜力价值。在CV保护这个大舞台上，格华止的精彩全能“才艺Show”还将继续，期待日后更多证据的公布。