近年來，腫瘤治療領域取得了多項突破性進展，出現了許多著名的「抗癌家族」，比如大家熟知的 PD-1/PD-L1 家族（多種癌症）、EGFR 家族（肺癌）、ALK 家族（肺癌）等。
除此之外，還有一個抗癌新星已冉冉升起——PARP 家族，作爲一個腫瘤醫生，對PARP 抑制劑怎可不知？今天就讓我們一起來跟 PARP 抑制劑認識一下！
細胞在生長過程中，它的 DNA 會不斷受到內在和周遭各種不利的因素的傷害。據估計，人體每個細胞每天產生的單鏈 DNA 損傷數目約爲 10000 個，如果加上其他類型的損傷，這個數據可以達到 10 萬個。 在 DNA 損傷中，最嚴重的損傷類型是單鏈斷裂和雙鏈斷裂，其中單鏈斷裂更爲常見，這些斷裂如果得不到及時準確的修復，會導致基因組不穩定，進而引起癌變，甚至直接引起細胞死亡。 對於 DNA 的單鏈斷裂而言，它的修復主要依賴於 PARP 酶，目前研究認爲，DNA 損傷修復依賴的 PARPs 主要包括 PARP-1 和 PARP-2，而在修復過程中，PARP-1 發揮着 90% 以上的功能。 對於雙鏈斷裂而言，雖然其發生率比較低，但是一旦發生，會導致更嚴重的後果。雙鏈 DNA 的修復方式，一種是非同源末端鏈接修復，另外一種是同源重組修復。 非同源末端鏈接修復的特點是修復效率高，但是極易出錯。而同源重組修復是一種高保真，無錯誤的修復方式。參與蛋白衆多，其中最爲人熟知的是 BRCA 蛋白。 2005 年，兩項研究表明，缺乏 BRCA1 或 BRCA2 的腫瘤細胞對 PARP 家族 DNA 修復酶的小分子抑制劑有選擇性地敏感。 根據這一研究結果，學者提出了合成致死的概念:BRCA 和 PARP 兩種基因中的任何一種缺失本身都不是致命的，但伴隨的失活會導致細胞死亡。 PARP1 是 PARPi 的主要靶點，主要參與單鏈 DNA 斷裂(SSBs)的修復; 單獨抑制 PARP1 並不是致命的，因爲這些藥物引起的 DNA 損傷可以通過其他 DNA 修復途徑修復，特別是同源重組路徑。 相比之下，在沒有 BRCA1/2 而導致同源重組修復缺陷的情況下，PARPi 引起的 DNA 損傷無法修復，導致細胞毒性。簡單來說，如果負責雙鏈斷裂修復的 BRCA 突變失活了，我們再把管單鏈斷裂的 PARP 抑制掉，癌細胞中每天出現的大量單鏈斷裂就會變成雙鏈斷裂，最終導致癌細胞死亡。 含鉑的化療方案目前是卵巢癌的標準方案，而鉑是 DNA 損傷劑，會導致部分由 HR 修復的 DNA 交聯。因此，DNA 修復缺陷腫瘤有望對鉑高度敏感。而對鉑治療耐藥的患者可能原發性對 PARPi 抑制劑耐受。 奧拉帕利的研究是一項關鍵的初步研究，研究對象是復發鉑敏感的高級別漿液性卵巢癌患者。 該研究達到了主要終點，與安慰劑相比，PFS 有所改善(8.4 m 對 4.8 m, HR 0.35)，在生殖系/體細胞 BRCA1/2 突變患者中更爲明顯(11.2 m 對 4.3 m, HR 0.18)。最近，SOLO 研究結果表明，相比安慰劑，奧拉帕利可以使卵巢癌患者顯著獲益。 目前奧拉帕利被 FDA 批准用於生殖系/體細胞 brca1 /2 突變的 HGOC(包括輸卵管癌或原發性腹膜癌)的一線維持。除了維持治療外，奧拉帕利還被 FDA 批准用於治療 brca1 /2 基因突變卵巢癌三線及三線之前的化療。 在卵巢癌研究的同時，奧拉帕利在乳腺癌中的研究也在同步進行，2017 年，一項針對 her2 陰性、gBRCA1/2 突變相關的轉移性乳腺癌的隨機 III 期試驗(OlympiAD)的結果報道了奧拉帕利與卡培他濱、艾瑞布林、長春瑞濱或吉西他濱進行比較的結果，結果表明奧拉帕利具有更好的 PFS 和較低的毒副反應。 但遺憾的是並未取得總生存時間的獲益。另外一種 PARPi 同樣在乳腺癌中展現了較好的療效。這兩種藥物都已被 FDA 批准用於乳腺癌患者的治療。 目前，PARP 抑制劑除了在卵巢癌和乳腺癌中研究較多，主要集中在前列腺癌和胰腺癌方面。 其中，關於奧拉帕利在胰腺癌中療效探索的 POLO 研究開創了胰腺癌診療新的時代，一是開創了胰腺癌分子標誌物指導下的臨牀實驗研究方式；二是開創了胰腺癌維持治療的 Ⅲ 期臨牀研究時代。 這意味着胰腺癌從此走向精準治療時代，這是 POLO 研究最重要的貢獻。 PARPi 在過去 10 年的研究結果爲卵巢癌和乳腺癌提供了一種有效的治療選擇，並有望在不久的將來擴展到其他癌種，爲精確醫療做了很好的詮釋。 可以預計，在未來幾年，PARPi 的效用將進一步擴大。 - 首先，這要求我們更全面的瞭解除 BRCA1/2 以外，哪些變化可以使腫瘤對 PARP 抑制敏感，這需要將臨牀前研究和臨牀試驗的數據進行結合分析。
- 其次，需要通過開發更精確的分析方法來對敏感患者進行分層，尋找不同的預測性生物標誌物，以及可能的基因組事件組合。這也要求我們要努力促進基因組學在常規臨牀實踐中的實施，並使更多的患者接參與臨牀試驗。
1、 摔爛癌細胞這個「破罐子」！深度揭祕「合成致死」藥物 PARP 抑制劑殺死癌細胞的機制 https://mp.weixin.qq.com/s/w_zmcTHpZsXE-QCyAu_1 hA 2、 Mateo J , Lord C J , Serra V , et al. A decade of clinical development of PARP inhibitors in perspective[J]. Annals of Oncology, 2008, 30(9).
