討論用藥，讓我們從機制與循證出發。

本期大咖

李鵬 教授

首都醫科大學附屬北京友誼醫院消化科主任醫師

針對動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）二級預防，抗血小板藥物早已經不是一種陌生的選擇。至今爲止，阿司匹林仍是長期單抗血小板治療的主要選擇，但也有部分醫師認爲，爲了降低胃腸道不良事件風險，可以用氯吡格雷替代阿司匹林。

對於這種說法，我們首先需要反問：是否有科學依據？從作用機制及臨牀數據角度，是否有證據證實氯吡格雷更安全？

其次，還需考慮這一操作所帶來的長遠影響。在二級預防中，抗血小板藥物一般需要長期或終身服用，藥物的選擇將直接影響到患者的依從性和殘餘心血管風險。

因此我們有必要再次審視這兩個方案，以免讓一個有待商榷的觀點影響萬千患者的治療結局，形成醫學上的“蝴蝶效應”。

從機制看，

氯吡格雷的消化道不良反應風險真的更低麼？

作爲與二甲雙胍並列的醫學史上兩大“神藥”之一，阿司匹林在心血管疾病治療中的地位毋容置疑，但胃腸道副作用卻始終是它的“逆鱗”。衆所周知，作爲環氧化酶（COX）抑制劑，阿司匹林主要通過減少血栓素A2的合成發揮抗血小板作用，而其對胃部也會產生一定作用，主要途徑有兩種：直接作用於胃黏膜，削弱黏膜屏障；通過全身抑制COX活性，減少前列腺素生成，從而影響胃腸道血流及黏膜功能。

爲了最大程度地降低胃腸道出血風險，腸溶劑型應運而生。通過在活性成分外包裹耐酸的腸溶包衣，使得藥物的吸收主要發生在腸道，以減少局部作用對胃黏膜的影響。因此，我們反覆強調，腸溶阿司匹林應在飯前空腹服用，以減少食物對胃酸中和作用的影響，避免腸溶包衣在胃部的提前崩解。這與傳統認識——餐後服用藥物以減少不良反應顯然不同。

相較之下，氯吡格雷的消化道損傷機制就顯得不那麼“衆所周知”了。

氯吡格雷作爲P2Y12受體抑制劑，主要通過抑制二磷酸腺苷與血小板受體的結合，阻止血小板聚集。需要注意的是，氯吡格雷通過阻止消化道黏膜損傷修復、影響潰瘍癒合，同樣會對消化道產生不利作用[1]。對於有消化道出血病史的患者，還會升高其出血風險。

圖1 阿司匹林與氯吡格雷的消化道損傷機制

從證據看，

阿司匹林與氯吡格雷的消化道不良反應風險如何？

迄今爲止唯一一項阿司匹林與氯吡格雷頭對頭的大規模隨機化臨牀研究CAPRIE[4]提示，阿司匹林325mg/d與氯吡格雷75mg/d的整體出血風險相當（阿司匹林vs氯吡格雷：9.28% vs 9.27%），且在嚴重腹瀉（0.11% vs 0.23%）、消化不良/噁心/嘔吐（1.23% vs 0.97%）的發生率方面無顯著差異。

CAPRIE研究中，儘管阿司匹林325 mg/d的胃腸道大出血相對風險相較於氯吡格雷有所升高，但薈萃分析[5]發現，阿司匹林組的絕對風險增加僅爲0.12%/年，即每年治療833例患者纔會比氯吡格雷多發生1例胃腸道大出血。此外，需注意的是，CAPRIE研究中阿司匹林的用法用量爲325 mg/d，有理由推測，對於中國常用的低劑量阿司匹林（75-100mg/d）胃腸道出血風險應當更低。

從組織病理學改變來看，抗血小板藥物消化道損傷從輕到重包括糜爛、潰瘍、穿孔和出血等（圖2）。一項內窺鏡檢查發現，服用氯吡格雷患者的出血點和消化性潰瘍發生頻率顯著高於阿司匹林服用者[2]，患者潰瘍面積更大，出血點更多（圖3）。也就是說，與阿司匹林相比，氯吡格雷所致的消化道損傷多爲嚴重損傷。

圖2 抗血小板藥物消化道損傷的組織病理學改變

圖3 與阿司匹林相比，氯吡格雷引起的嚴重消化道損傷的比例更高

氯吡格雷應用中存在的一些問題

除了胃腸道不良反應以外，氯吡格雷臨牀應用中也存在一些值得關注的問題，醫師在決定處方前需要了解以下信息：

氯吡格雷是一種前藥，其療效受肝細胞色素P450酶（CYP）2C19基因多態性影響，患者容易出現治療無反應（氯吡格雷抵抗）。我國人羣CYP2C19 LOF基因（功能缺失等位基因）攜帶者的比例高達58.8%，高於歐洲人羣，更容易發生氯吡格雷抵抗[6]。

研究顯示，在接受支架置入的STEMI患者中，多達25%患者存在氯吡格雷抵抗，6個月隨訪期間出現再發心血管事件的比例可高達40%[7]，遠高於無氯吡格雷抵抗的患者（6個月出現再發心血管事件的風險是0~6.7%）。

奧美拉唑或艾司奧美拉唑與氯吡格雷合用時，可產生競爭性抑制作用，大幅升高缺血性事件風險，而此類藥物恰恰是預防消化道不良反應的最常用藥物。

老生常談：如何降低抗栓藥物的消化道出血風險

那麼在臨牀實踐中，如何用好阿司匹林？在發揮抗血小板作用的同時，降低消化道出血風險呢？指南的推薦意見總結如下[8]：

在發生消化道損傷前，應篩查評估高危人羣，如果存在幽門螺旋桿菌感染，可以先治療感染。如果存在消化道潰瘍或出血病史、聯用糖皮質激素或其他高出血風險藥物等危險因素，應考慮在阿司匹林基礎上加用質子泵抑制劑預防。

發生消化道出血時，權衡出血與缺血風險決定是否停藥。對於單藥治療且再出血風險較低的患者，應當考慮繼續服用阿司匹林；再出血風險較高的患者，應停用阿司匹林。雙聯抗血小板治療的患者，如果再出血風險較高，可以停用氯吡格雷，繼續使用阿司匹林。

對於單藥治療且停用阿司匹林的患者，消化道出血停止後，儘快（3天）恢復阿司匹林治療，並聯合質子泵抑制，不建議使用氯吡格雷替代。

圖4 2018 ESGE（歐洲胃腸道內鏡學會）指南對非靜脈曲張性上消化道出血的診斷和管理推薦意見

小 結

綜上所述，無論是機制分析還是臨牀研究結果，均無法得出“氯吡格雷的消化道損傷風險更低”這一結論。

消化道不良反應是抗血小板藥物不可避免的問題，臨牀實踐中應當重視藥物的規範化使用，儘可能地降低不良反應風險，使患者的獲益最大化。即便遇到出血問題，也應當合理應對，而不是直接更換抗血小板藥物。

基於阿司匹林確證的療效與安全性，豐富的臨牀應用經驗，各大指南和共識[9,10]仍將阿司匹林列爲ASCVD長期二級預防的優選藥物，而氯吡格雷等P2Y12抑制劑僅作爲阿司匹林不耐受時的選擇。

參考文獻：

1.中國醫師協會心血管內科醫師分會, 中國醫師協會心血管內科醫師分會血栓防治專業委員會, 中華醫學會消化內鏡學分會, 等. 急性冠狀動脈綜合徵抗栓治療合併出血防治多學科專家共識. 中華內科雜誌, 2016, 55(10): 813-824.

2.Tsai TJ, Lai KH, Hsu PI, et al. Upper gastrointestinal lesions in patients receiving clopidogrel anti-platelet therapy. J Formos Med Assoc, 2012, 111(12):705-710.

3.Sørensen R, Hansen ML, Abildstrom SZ, et al. Risk of bleeding in patients with acute myocardial infarction treated with different combinations of aspirin, clopidogrel, and vitamin K antagonists in Denmark: a retrospective analysis of nationwide registry data. Lancet, 2009, 374(9706):1967-1974.

4.CAPRIE Steering Committee. A Randomised, Blinded, Trial of Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996 Nov 16;348(9038):1329-39.

5.McQuaid KR, Laine L. Systematic review and meta-analysis of adverse events of low-dose aspirin and clopidogrel in randomized controlled trials. Am J Med， 2006， 119(8): 624-638.

Wang Y, et al. JAMA. 2016 Jul 5;316(1):70-8.

6.Matetzky S, Shenkman B, Guetta V, et al Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent atherothrombotic events in patients with acute myocardial infarction. Circulation, 2004, 109(25): 3171-3175.

7.中華醫學會老年醫學分會, 中華內科雜誌編輯委員會, 中華老年醫學雜誌編輯委員會. 阿司匹林在動脈粥樣硬化性心血管疾病中的臨牀應用: 中國專家共識(2016). 中華老年醫學雜誌, 2017, 56(1):68-80.

8.Endosc Int Open. 2018 Oct;6(10):E1256-E1263.

9.Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al., 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J, 2020. 41(3): 407-477.

10.中華醫學會心血管病學分會介入心臟病學組, 中華醫學會心血管病學分會動脈粥樣硬化與冠心病學組, 等. 穩定性冠心病診斷與治療指南. 中華心血管病雜誌, 2018, 46(9): 680-694.

- End -