KRAS新藥Adagrasib治療肺癌臨牀數據及不良反應
2020年10月27日,《OncLive》公佈了一項在第32屆EORTC-NCI-AACR(歐洲癌症研究與治療組織、美國國家癌症研究院、美國癌症研究協會)國際分子靶標與癌症治療學研討會上提出的I/II期 KRYSTAL-1試驗(NCT03785249)的結果,評估了 Adagrasib在具有KRAS G12C突變的晚期或轉移性實體瘤患者中的治療效果和安全性。
Adagrasib是在研的KRAS G12C共價抑制劑,不可逆且選擇性地結合至KRAS G12C並將其鎖定在非活性狀態,具有較長的半衰期,以實現持久和連續的KRAS抑制作用,並導致深而持久的抗腫瘤活性。
通用名:Adagrasib
代號:MRTX849
靶點:KRAS G12C
美國首次獲批時間:未獲批
中國首次獲批時間:未獲批
臨牀數據
在本研究中,研究人員開始檢測Adagrasib在具有KRAS G12C突變的晚期實體腫瘤患者中安全性、耐受性、藥物水平、分子效應和臨牀活性,這些患者先前接受過化療和抗PD-1/PD-L1治療。
試驗的主要終點包括藥物的安全性、藥代動力學和臨牀活性。此外,探索目標包括檢查藥效學生物標記物和分子標記與抗腫瘤活性的相關性。
肺癌
I/Ib期和II期隊列(n = 79)的入組人羣特徵:中位年齡爲65歲,57%的患者爲女性,85%的患者爲白種人;ECOG評分爲0(22%)或2(78%);目前或曾經吸菸患者的比例爲95%;96%的患者爲非鱗狀癌;先前接受過抗癌療法的中位數爲2;92%的患者先前接受過抗PD-1/PD-L1治療。
I/Ib期隊列(n = 18)的入組人羣特徵:中位年齡爲65歲,61%的患者爲女性,83%的患者爲白種人;ECOG評分爲0(44%)或2(56%);目前或曾經吸菸患者的比例爲89%;100%的患者爲非鱗狀癌;先前接受過抗癌療法的中位數爲3;89%的患者先前接受過抗PD-1/PD-L1治療。
圖注:Adagrasib治療NSCLC的人羣特徵
研究數據顯示:
在I/Ib期和II期隊列中,可評估療效的患者爲51例;客觀緩解率(ORR)爲45%;部分緩解(PR)爲45%;疾病穩定(SD)爲51%,疾病進展(PD)爲2%;疾病控制率(DCR)爲96%;70%的應答者腫瘤縮小40%以上。
在I/Ib期隊列中,可評估療效的患者爲14例,中位隨訪時間爲9.6個月;客觀緩解率(ORR)爲43%;部分緩解(PR)爲43%;疾病穩定(SD)爲57%;疾病控制率(DCR)爲100%。
案例分析
一名77歲女性,有吸菸史。於2019年4月確診爲非小細胞肺癌。NGS檢測結果顯示:KRAS G12C。
2019年5月-7月,患者接受Keytruda聯合卡鉑和培美曲塞治療。
2019年8月-12月,繼續培美曲塞治療。
2019年11月,左額腦接受了放療。
2020年1月- 2月,繼續Keytruda治療。同年3月,接受培美曲塞治療,左右小腦進行放療。
2020年5月,患者開始服用Adagrasib,600mg,每天2次。目前,患者仍在接受治療(第7週期)。
出現的不良反應爲:噁心、嘔吐、腹瀉、吞嚥困難、貧血、皮疹、大腿不適。
14例KRAS G12C和STK11共突變患者的ORR爲64%。未發現KEAP1和TP53等其它共存突變對Adagrasib的臨牀療效有影響。
圖注:Adagrasib治療NSCLC的臨牀數據
結直腸癌和其他實體瘤
在初步安全數據分析納入的31例患者中,24例患者爲結直腸癌(CRC),7例患者爲其他實體瘤。
結直腸癌隊列的入組人羣特徵爲:中位年齡爲59歲;75%的患者爲白種人;ECOG評分爲0(38%)或2(63%);先前接受過抗癌療法的中位數爲4。
其他實體瘤隊列的入組人羣特徵爲:中位年齡爲64歲;71%的患者爲白種人;ECOG評分爲2(100%);腫瘤類型包括:胰腺導管腺癌(2例)、膽管癌(1例)、子宮內膜癌(1例)、卵巢癌(1例)、闌尾癌(2例);先前接受過抗癌療法的中位數爲2。
在可評估的結直腸癌患者(n=18)中,ORR爲17%,SD爲78%;DCR爲94%;55%的患者治療時間超過4個月。
在可評估的其他實體瘤患者(n=6)中,1例子宮內膜癌和1例胰腺癌的患者中觀察到已確認的部分緩解(PRs);1例卵巢癌和1例膽管癌的患者中觀察到未經證實的PRs。這6例目前仍在接受治療。
不良反應
在110例NSCLC,CRC和其他實體瘤患者中,所有級別不良反應的發生率爲85%;3-4級不良反應的發生率爲20%;5級不良反應的的發生率爲2%。
最常見與治療相關的所有級別不良反應包括:噁心(54%)、腹瀉(51%)、嘔吐(35%)、乏力(32%)、ALT升高(20%)、AST升高(17%)、血肌酐升高(15%)、食慾減退(15%)、QT週期延長(14%)、貧血(13%)。
最常見與治療相關的3-4級不良反應(20%)包括:乏力(6%)、ALT升高(5%)、AST升高(5%)、QT週期延長(3%)、噁心(2%)、嘔吐(2%)、貧血(2%)。
圖注:Adagrasib治療110例NSCLC、CRC和其他實體瘤的不良反應
結論
Adagrasib是一種KRAS G12C的有效選擇性抑制劑,在KRAS G12C陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)、結直腸癌和其他實體瘤患者中顯示出令人鼓舞的臨牀活性和可接受的安全性。
圖注:肺癌KRAS靶點藥物數據列表
參考來源:
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