早期肺癌術後復發風險評估，微小殘留病竈（MRD）檢測勢在必行！

肺癌早期的患者即使進行了根治性手術也存在復發風險，5年生存率只有30%-50%，近些年開始關注微小殘留病竈（MRD）的問題，ctDNA可作爲腫瘤微小殘留病竈（MRD）的指標，有效的預測癌症患者的預後。

肺癌是世界上癌症相關性死亡率最高的癌症類型之一。根據國家癌症中心發佈的《2019年全國癌症報告》顯示，我國肺癌發生率爲57.26 /10萬人，肺癌仍位居我國惡性腫瘤發病首位1。

預計到2025年我國新發肺癌病例有可能達到100萬2-5。非小細胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常見的肺癌類型，約佔所有肺癌患者的80-85%6。

早期肺癌

目前，手術切除是早期NSCLCS的主要治療方法，但是由於大約80%的肺癌被診斷出時已處於疾病晚期（IIIB期或IV期），失去手術根治的機會。只有約20%的患者可以根治性切除治療7。

基於嚴謹的Meta分析或RCT（Randomized Controlled Trial，隨機對照試驗）結果分析顯示：儘管肺癌患者接受了完全性切除手術，但所有的術後患者都存在復發轉移的危險8。

例如，Goldstraw 等9通過對來自19個國家46個研究中心的100,000餘名患者的臨牀數據進行分析顯示：隨着時間的推移，幾乎所有接受完全切除手術的肺癌患者，術後均存在復發轉移的危險，患者的總生存率隨着TNM臨牀分期增加而下降。

Goodgame等10對715名病理分期爲I期的NSCLC患者的回顧性研究顯示，IA期和IB期的NSCLC患者5年期複發率爲19%和30%。

Koo等11對310名病理分期爲I-II期的NSCLC患者的回顧性研究顯示，II期的NSCLC患者5年期複發率高達48.6%。

Lou等12針對一項1640名病理分期爲I-III期的NSCLC患者的回顧性研究顯示，IIIA期的患者在手術後的前2年復發風險最高，其3年期的複發率高達52%。

早期肺癌複發率

衆多的臨牀研究結果表明，早期的肺癌患者即使進行了根治性的手術治療，還是會存在微小殘留病竈（Minimal Residual Disease，MRD）的問題，術後復發成爲手術治療成敗的關鍵。

儘管影像學檢查被認爲是評價肺癌治療效果的金標準，但是影像學對追蹤微小殘留病竈（MRD）不能準確及時反映，並且通過形態學改變評價療效具有滯後的特點，不能在早期反應腫瘤治療效果13。

肺癌影像學徵象

常規的血液腫瘤標誌物敏感性和特異性較低，在評估放療療效方面價值有限。並且血清學檢測試劑、檢測手段和診斷標準尚未完全一致，限制了血清腫瘤標誌物大規模用於臨牀14。

近年來，隨着腫瘤分子生物學研究的快速發展，新一代液體活檢作爲非侵入監測治療反應的有效工具，提供的信息更全面，具有經濟、快捷、方便和微創的特點，可以實現對腫瘤進展的實時跟蹤，可以用於指導臨牀治療，成爲了目前關注的重點。

ctDNA（circulating tumorDNA，循環腫瘤DNA）就是腫瘤細胞壞死、凋亡後分泌釋放的一種遊離DNA。研究表明腫瘤患者ctDNA所攜帶的腫瘤突變信息與腫瘤組織具有良好的一致性15-17。

ctDNA來源及突變類型23

一項Meta分析研究顯示，ctDNA濃度與肺癌死亡風險明顯相關，治療後短時間內檢測ctDNA的濃度變化及微小殘留病竈（MRD）可能預測患者預後18。

在術後ctDNA狀態與複發率方面，來自斯坦福大學的Diehn等19研究發現，對40例I－Ⅲ期肺癌患者經根治性手術治療後的255份ctDNA 樣本和54 例健康成年人的ctDNA 樣本，基於腫瘤個體化深度測序譜（Cancer Personalized Profling by Deep Sequencing，CAPP⁃seq）測序後，在94%的可評估的復發患者中，ctDNA 在第1次治療後的血樣中就被檢測出來，這表明通過ctDNA 檢測微小殘留病竈（MRD）有很高的可靠性，且72%患者通過檢測發現微小殘留病竈（MRD），比影像學檢查平均提前時間約爲5.2個月。

CAPP-seq檢測局部肺癌患者MRD

在術前ctDNA狀態與複發率方面，Isaksson等20對58名疾病分期爲I–IIIA期的NSCLC患者手術前進行了ctDNA檢測，7名存在KRAS突變陽性的患者中有6人在術後發生了腫瘤復發（複發率85.7%）；而51名KRAS突陰性的患者中只有19人在術後發生了腫瘤復發（複發率37.3%）。

術前ctDNA與複發率

因此，對於早期NSCLC患者無論是根治性手術前還是手術後，都可以檢測ctDNA作爲評價其預後的指標。

臻和推出的MinerVa檢測平臺，經過了大規模、多中心的前瞻性臨牀隊列驗證，能夠對早期肺癌術後復發風險提供一個獨立於TNM分期的復發風險預測。

該檢測使用高通量測序平臺，採用組織先驗（tumor-informed）策略，檢測與腫瘤發生發展相關的769個基因的變異信息，形成每個患者的個性化基因變異圖譜，通過液體活檢定向追蹤患者血液中的個性化變異。

該檢測可對接受了非姑息性手術的I-III期NSCLC患者一個月後的血漿ctDNA進行檢測，監控MRD狀態，評估肺癌術後復發風險，輔助臨牀醫生對患者進行更加個體化和精準的治療方案和策略的選擇。（詳情請戳：識微見遠，洞察先機——臻和MRD檢測震撼上市！）

ctDNA 檢測技術是一種操作簡便、快速、無創、高敏感性和特異性的液體活檢技術，它能夠突破腫瘤異質性的限制，可反映腫瘤基因組信息，因而ctDNA 將會越來越多的用於腫瘤的預防以及個體化治療的開展，推進精準醫療的實施。

2018 年《柳葉刀》發表的一份中國惡性腫瘤患者5年生存率的調查報告顯示21，肺癌患者的5年生存率由2003-2005 年的16.1%（95%CI: 15.6% ~16.6%）上升到了2012~2015年的19. 7%（95% CI: 19.3%~20.1%）。

肺癌患者5年生存率的提高，得益我們在惡性腫瘤基礎研究領域和臨牀診療實踐中的進步和發展。早發現、早診斷、早治療已成爲現今癌症防治的有效手段，也是降低肺癌和其他惡性腫瘤患者病死率、延長患者生存率的關鍵措施。相信我們以科學的態度、不懈的努力和嚴謹的實踐，早期肺癌的臨牀診療一定能朝着更理想的方向前進。

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