“以后患者恐怕不是用PD-1来治病,而是用PD-1洗澡。”这是一句在新药研发圈子内流传的玩笑。在这句玩笑背后,则是全球目前有4400个PD-1/PD-L1单抗临床试验在研的现状。

PD-1/PD-L1是肿瘤免疫治疗药物的一种,通过调节人体自身的免疫细胞来治疗肿瘤,也被认为是未来治疗多种癌症的最有希望的药物之一。临床研究表明,其应答之广度、深度和持久性均十分罕见,可以对应十余个肿瘤适应症、且毒副作用较低,因此成为近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。

2018年,全球最知名的两款PD-1药物——百时美施贵宝的Opdivo(下称“O药”)和默沙东的Keytruda(下称“K药”)陆续进入中国。随后,4款国产PD-1亦获批上市,分属君实生物、信达生物、百济神州与恒瑞医药。

这4款国产药物,均在今年取得了不俗的销售成绩:君实生物的拓益(特瑞普利单抗)2020年前三季度累计销售额达到6.89亿元,信达生物的达伯舒(信迪利单抗)累计销售额超人民币15亿元,百济神州的百泽安(替雷利珠单抗)前三季度实现销售收入近1亿美元(约合人民币6.5亿元)。而恒瑞医药虽然未公布艾瑞卡(卡瑞利珠单抗)的销售数据,但据中信证券研报预计,前三季度其销售额约30亿元。

在此背景下,资本疯狂涌入PD-1赛道,呈现“扎堆研发”态势。中信证券研报显示,参与PD-1研发的公司多,竞争激烈。近3年来,每季度申请PD-1的临床试验数量稳步增长,截至2020年三季度,共有314项进行中的PD-1/PD-L1临床试验,其中国内药企申办的占其中的209项,I、II、III期临床分布相对较为均衡。

但这种“PD-1研发热”正在引发业界担忧。科创板科技创新咨询委员会委员、亚洲肿瘤联盟主席李进曾在第三届健康产业投融资领袖峰会上直言,众多PD-1在研产品仅有创新之名而无创新之实,或将使PD-1成为创新药领域“滑铁卢”。

一位不具名的生物医药企业人士在接受《华夏时报》记者采访时亦表示,PD-(L)1发展至今已成为相对成熟的靶点,所以市场上的PD-(L)1创新药更多属于“me too”或者“me better”的产品,还不算真正意义上的创新。

如今,这些“后来者”面临的形势愈加严峻。11月份,除了去年已被纳入医保的信达生物的达伯舒,3款国产与2款进口PD-1均进入了今年国家医保谈判的关键竞价阶段。根据此前的经验,这将会是一场惨烈的价格厮杀。

而PD-1价格降幅越大,这些仍在PD-1市场进行投入和研发的企业就会越难。上述生物医药企业人士认为,越早进入市场的PD-1产品,会以最快的速度抢占市场份额。而适合免疫治疗的病人是有限的,并不会因为更多药物上市,市场变得无限大。“越晚入局者其实很难在激烈的市场竞争中生存下来,或许连产品上市都变得非常困难。”

价格仅为进口药物三分之一,还将更低吗?

4款国产药物的上市,对患者最直观的冲击就是将PD-1的价格从“用不起”的30万元/年,直接拉到了10万元/年左右。

多位接受PD-1治疗的患者家属对本报记者坦言,自己的家庭真的承受不起进口药物的价格,国产药物给了他们更多选择的机会。

一位肺癌晚期患者家属刘女士向本报记者表示,家人使用的是恒瑞的艾瑞卡,价格是1.98万元/支,第一次买二送二,后来买四支送一年。而如果要使用进口药物,每支的价格在3-4万元左右。

这与恒瑞医药公布的慈善赠药方案相符:患者在自费2个周期的药物、且符合赠药条件之后,可获赠接下来2个周期的药物;患者再次购买4个周期后,在符合赠药条件下,后续可获得赠至一年疗程(从第一支使用计算起的一整年)的援助,不限制适应症。以此计算,患者每年需要自费6支艾瑞卡,年花费为11.88万元。

被这个慈善赠药方案吸引的患者不在少数。比如赵红(化名),她的家人被诊断为肺腺癌四期,目前每两周使用一次200mg艾瑞卡、联合化疗和抗血管生成药物,已经用了13个疗程。

当时,主治医师提供了三款药物供赵红选择,分别是默沙东的K药、信达的达伯舒、恒瑞的艾瑞卡。“我家病人病情比较紧急,需要快速决定用药,看到艾瑞卡后续赠一年的政策就觉得比较实惠,再加上之前也看到过它的宣传。”所以她选择了这款药物。但是,后来她做对比时才发现,其实信达的达伯舒算下来要更为便宜,按照每三周用一支的话,年花费是9.69万元。

综合来看,4款国产PD-1药物的年治疗费用相差不大,为进口药物的一半或者三分之一。达伯舒、艾瑞卡与君实的拓益,单疗程价格分别为5686元、19800元、7200元,慈善赠药后的年治疗费用分别约为10万元、12万元、10万元,而进口的O药是22万元,K药是30万元。

关于定价,君实生物首席商务官段鑫在接受《华夏时报》记者采访时表示,企业定价一般会考虑几个方面:一是企业自身的成本,包括研发、生产和商业化等;二是PD-(L)1市场的竞争情况及企业选择的市场策略;三是病人支付能力。“我们单疗程定价7200元,最主要还是考虑中国老百姓对创新药物的经济承受能力。一个好的药物,需要让患者能够用得起,才真正有意义。”

“但即便按照这个定价计算,病人的年治疗费用也在18-19万之间。所以针对恶性黑色素瘤,我们与公益组织合作开展了患者援助项目。晚期黑色素瘤病人,通过拓益能够获益,每买4个周期的药物,会免费援助4个周期,这样的话,患者年治疗费用就降到不足10万元。”段鑫说。

不过,恒瑞医药一度成为其中的“搅局者”。在价格普遍被压低的情况下,其又推出了艾瑞卡援助项目。据《中国经营报》报道,该项目将在全国范围内援助1万人,援助后的费用约为3万元/年。

这曾被视为PD-1行业打响价格战的信号。对此,恒瑞医药相关负责人对媒体解释称,这只是一个短期、局部的特殊项目,对时间以及参与人数和标准都有严格的限制。“目前为止,卡瑞利珠单抗的价格和重要的慈善政策其实与上市之初保持一致,为每年11.88万元。”

业内人士则认为,恒瑞医药此举背后或有更深的谋划,向国家医保局表达了进入医保的强烈意愿及竞价谈判的底气。北京鼎臣医药管理咨询公司创始人史立臣告诉《华夏时报》记者:“虽然恒瑞医药表示这只是个1万人的短期项目,但未来国家层面的集采推进时,不一定不会考虑到这个价格水平。并且,通过这种方式,能让艾瑞卡以几个固定的适应症迅速占据市场,占据医院终端渠道,后续新的适应症跟上,量一下就放开了。”

“虽然,O药和K药上市销售的时间比恒瑞早,但是因为太贵,估计中国60%的医院都没有进入,县城的三甲医院用不起。但是恒瑞这个价格基本上都能承受,这个医院开发的量还是很大的。”史立臣说。

而关于PD-1行业的价格战是否已经打响,段鑫认为,由于市场竞争愈来愈激烈,PD-(L)1价格下行确实是大趋势。“所以现在是不是一场价格战?其实是各家企业自己的策略。总体而言,不管高定价还是低定价,企业都会从自身研发投入、生产成本、产品特性及商业化目标等多角度去综合考虑,选择什么样的价格才能确保企业在激烈的市场竞争中处于有利地位。”段鑫说。

适应症、产能拓展竞速,后来者无法“居上”

除了价格,另一个国产PD-1竞逐的焦点是适应症。由于PD-1具有广谱抗癌的特征,也就是不同癌种的患者均可能从中获益。因此,谁能够在最短时间内获批更多的适应症,谁就能抢占更大的市场。

对比来看,君实生物与信达生物各获批了1项适应症,分别为黑色素瘤与霍奇金淋巴瘤。百济神州的百泽安获批2项适应症——霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌。恒瑞医药的艾瑞卡获批4项适应症——霍奇金淋巴瘤、晚期肝细胞癌、非鳞非小细胞肺癌、食管鳞癌。

目前,各家企业都在争分夺秒,为自家的PD-1药物申请更多的适应症。君实生物、信达生物与百济神州各有2项新适应症上市申请获受理,恒瑞医药有1项。这些新适应症,主要集中在肺癌、肝癌等大癌种,在鼻咽癌、尿路上皮癌等癌种亦有涉及。

段鑫认为,未来PD-(L)1市场竞争中一个关键的成功要素就是要做差异化竞争。“一款PD-1产品不可能覆盖每一个治疗领域,获批全部的适应症,也不可能在每一个治疗领域呈现的数据结果都是最优。”

值得注意的是,这种广谱抗癌的特性,也助推了PD-1新药研发的过热现象。“在肿瘤治疗方面,PD-1相比化疗或者其他药物有明显的疗效,再加上可以拓展的新适应症多,所以就扎堆一下子都进来了。”史立臣说。

不过,随着这些已上市的PD-1产品适应症不断拓展,后入局者将面临严峻形势。国家医保谈判导致PD-1价格大幅度下降后,后续产品将无法进行大量重复性的适应症投资,而单凭少的适应症,在竞争中取得优势会变得越来越难。

除了适应症,产能也是PD-1市场竞争中的另一个重要因素,它将影响各家企业的成本管理。目前,信达生物有五套1000升的生物反应器以支持达伯舒及其他在研药物的生产需求;与此同时,还有六套3000升不锈钢生物反应器完成GMP调试和工艺验证。总产能为23000升。

君实生物于去年12月在临港生产基地启动抗PD-1单抗与抗PCSK9单抗的试生产,该生产基地一期工程占地80亩,总建筑面积70000平米,产能30000升,并留有预留车间;此外,该公司在江苏吴江的生产基地有3000L商业化产能。总产能为33000升。

百济神州的广州生物药生产基地,一期项目在去年9月底正式竣工,该基地总投资预计超过23亿元,占地面积10万平方米,专注于商业规模的大分子生物药工艺开发和生产,产能约8000升。整个项目总产能24000升。

恒瑞医药则有4条2000升的产能可供卡瑞利珠单抗生产,约120万瓶。恒瑞的PD-1主要生产基地是苏州盛迪亚。盛迪亚2018年底公布的环评报告中,技改项目拟新增抗体原液产能19440升。光按照发酵罐的容量推算,扩建后盛迪亚年产PD-1应能达到300万瓶左右。

而反观目前在研的PD-1,真正具有大量产业化能力的企业并不多。这将导致其在未来的市场竞争当中,由于产能的不足,成本控制没有优势,更难以采用价格战去竞争。

实际上,多位专家指出,目前国内这种PD-1扎堆研发的热潮,有创新之名,无创新之实。清华大学药学院研究员杨悦认为,中国在研PD-1产品在新靶点发现和疾病机制研究上并未有突破。她呼吁企业和投资者给予源头创新更多关注。

上述生物医药企业人士对本报记者做了更详尽的解释:“通过药物前期开发新靶点的发现和验证,开辟全新的治疗理念和方法,这才是源头创新。这种源头创新,需要更高的药物研究水平,更大的药物发现和强大的基础科研能力去支撑。但是在中国的创新药研发层面,极少有这样的企业和产品,我们基本上是跟着欧美的研发道路去‘模仿’”。PD-(L)1这条通路已经被国外证明了,国内只是在这个靶点开发的基础上,进行一些筛选,但是产品之间的差异性相对比较小。”

一方面,同靶点、同机制的药扎堆研发,会导致临床研究资源的巨大浪费;另一方面,众多同质化PD-1药物一旦上市,会让行业陷入激烈竞争,所面临的价格挑战以及不规范的问题也会越来越多。因此,行业与政府都应该考虑平衡研发热点与真正的临床需求。

此前,PD-1因“千亿市场规模”而被资本寄予厚望。弗若斯特沙利文认为,随着不断扩大的适应症类型和患者教育带来的可及性的增强,中国PD-1/PD-L1抑制剂市场迎来快速增长。预计2025年中国PD-1/PD-L1抑制剂市场规模达917亿元。

不过,这并不意味着免疫治疗市场总销售额的盘子会无限制扩大。如今来看,资本需要从“PD-1研发热”中冷静下来。

PD-1“战争”背后的患者

也有观点认为,PD-1研发过热,对患者来说是一件好事。史立臣表示,这意味着未来免疫疗法的价格会进一步下降,监管部门也可以对同一适应症内的多款药物进行比较,为患者提供更多、更好的选择。

不过,在上市前的研发阶段,段鑫指出:“如果新开发的PD-1较前期的更加有效更加安全,譬如开发出来第2代、第3代、第4代更加低毒高效的单抗或双抗,患者可能会从参与临床研究中获益。但如果说这些PD-1都是重复性开发,跟已上市的PD-1没有差异,或者可能还有独特的副作用,患者参与到这样的临床研究过程当中,并不一定会受益。”

那么,就已上市的国产PD-1药物而言,在价格下降的同时,患者的使用体验如何?疗效怎么样?恒瑞医药的艾瑞卡是一个不得不提的例子。

艾瑞卡有一种独有的副作用——反应性毛细血管增生症(RCCEP)。RCCEP是真皮层中毛细血管的良性增生,艾瑞卡的安全性数据显示,接受其治疗的1116例患者中,所有级别的不良反应发生率为94.1%,其中,RCCEP发生比例可高达77.4%。患者一般在服药后1个月左右会出现红痣型、珍珠型、桑椹型、斑片型或瘤样型的RCCEP,伴或不伴有破裂出血,多发生在表皮粘膜和皮肤。

这为部分患者及家属造成了困扰,赵红就是其中之一。她表示因为联合了抗血管生成的药物,没有出现太严重的RCCEP,但是患者脸上还有一些红点。“如果在经济条件宽裕的情况下,或者有多重选择的情况下,或者我对免疫药物有全面了解的情况下,我可能不太会用艾瑞卡。”赵红坦言,她会选择另一款国产药物。

如今,赵红希望其他患者能够参考她的经历,谨慎做出选择。“希望患者能在选用免疫药物之前能对药物有个大概了解,对同类适应症的数据进行比较,并且考虑一些药物特有的副作用之后再做决定。还有一点是要了解赠药的使用,有些医院是不给打赠药的,需要患者自行院外输注,不利于对副作用的观察和处理。”她说。

不过,亦有部分患者表示这个副作用“可以接受”。有学者认为,RCCEP出现与艾瑞卡的疗效呈正相关。刘女士说:“我们家患者的这个不良反应小一点,随着时间的推移自己就消退了,没有特别严重。并且我能够通过毛细血管增生判断出这个药的药效是不是快没了,要不要去医院再打。”

刘女士也对艾瑞卡的疗效表示满意。“现在已经用了9个疗程,使用3个疗程时,老人的两个肿瘤,一个是10厘米大,一个是5厘米大,基本就消失得剩2%左右了。我觉得这个药还是不错的。”她说。

值得注意的是,现行的大部分指南中,相比于国产PD-1药物,都会优先推荐O药与K药等进口药物。上述生物医药企业人士表示,指南的推荐力度通常基于循证医学证据的级别。相对而言,进口药物的循证医学证据更充分一些。“由于PD-1国外开发得相对较早,而且大型的跨国制药企业在新药研发上有更充足的资金和丰富的经验,在多种肿瘤较早进行了大型III期随机对照研究,以证明其产品的疗效和安全性。所以大家会感受到,在一些指南中更多是以进口药品作为推荐的首选。”

如今,国家医保谈判已经进入了最关键的阶段,不同适应症的3款国产与2款进口PD-1将会同场竞价。多位肿瘤患者家属均对本报记者表示,他们很期待今年的国家医保谈判。希望医保能够纳入更多的PD-1药物,让他们有更多的选择,也能够让PD-1的价格进一步下降。

在去年的医保谈判中,信达生物的达伯舒降幅达到64%,从7838元/支降为2843元/支。进入医保后,达伯舒放量明显,2020年前三季度销售额已超15亿元,而去年全年的销售额仅为约10亿元。

今年,企业能够让利多少,无疑是决定PD-1药物能否进入医保的最关键因素,也将影响PD-1行业的走势,以及全球4400个在研PD-1药物的未来。粤开证券研报预计,2020年医保谈判药品目录将于12月中上旬出炉。

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