于生元教授：偏头痛——脑功能障碍性疾病

世界范围内偏头痛的年患病率为15%~18%（包括慢性偏头痛）。我国原发性头痛患病率为23.8%，偏头痛年患病率为9.3%。偏头痛疾病负担重，为全球第六大失能性疾病，发病机制尚不明确。在2020华夏神经病学论坛暨第六届中国医疗保健国际交流促进会神经病学年会上，解放军总医院神经内科医学部于生元教授对偏头痛的发病机制、临床特征及精准治疗进行了阐述，本文整理如下。

病理生理学机制

1. 皮层扩布性抑制

• 偏头痛先兆的原因；

• 神经元和神经胶质细胞的自动去极化状态；

• 细胞外钾离子浓度增加及兴奋性谷氨酸浓度增加可诱发；

• 生物化学变化可以触发脑膜三叉神经末梢和三叉神经血管系统的激活，导致头痛的发生。

2. 三叉神经血管学说

• 目前被广为接受的偏头痛发生机制；

• 三叉神经节——三叉颈复合体——背侧丘脑；

• 5-羟色胺（5-HT）、降钙素基因相关肽（CGRP）、垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP）等的参与。

3. 头痛的基因分析

• 家族性偏瘫型偏头痛是一个罕见的单基因疾病；

• 其余类型偏头痛非单基因疾病；

• 目前发现的相关基因有：激素相关基因、偏头痛相关综合征的基因、神经肽相关基因及其他。

临床特征

偏头痛≠痛，它不是一个简单的症状，而是一个完整的临床过程。偏头痛发作分为前驱期、先兆期、头痛期、头痛后期4个阶段。

1. 前驱期

• 多于典型头痛症状之前出现，最远可达头痛前72 h；

• 可持续到头痛期甚至头痛后期；

• 症状表现不特异，临床易忽视；

• 可能与下丘脑有关；

• 已被患者混淆为触发因素。

2. 先兆期

• 1/3的偏头痛患者经历过先兆——头痛之前出现的神经系统症状；

• 先兆多持续5~60min，但有报道26%的患者先兆可长于1 h，甚至有5%的患者可长于4 h；

• 先兆多于头痛之前出现，可持续至头痛期，部分先兆在头痛期开始出现；

• 视觉先兆是最常见的先兆（90%）；

• 机制与皮层扩布性抑制有关。

3. 头痛期

• 头痛持续4~72 h（未治疗或治疗不成功）；

• 至少有以下2个特点：单侧、搏动性、疼痛为中重度、日常活动（如走路或上台阶）会使头痛加剧；

• 头痛时至少有以下1个特点：恶心和/或呕吐、畏光和畏声。

4. 头痛后期

• 症状不特异，与前驱期表现类似，最常见包括疲惫感、注意力集中障碍、颈部僵硬等；

• 目前研究尚少。

影像学研究

1. 发作间期

偏头痛患者在发作间期表现“周期性”的三叉神经脊束核活性下降，在一次发作后这种活性下降最为明显并且随着下一次发作的接近越来越不明显。这种周期性变化提示三叉神经脊束核可能接受自上而下的神经调控，患者表现出不同的“头痛易感性”。

2. 前驱期

对硝酸甘油诱发的偏头痛患者的正电子发射计算机断层显像研究发现，在前驱期患者就出现了下丘脑、中脑腹侧被盖区及中脑导水管周围灰质的活化。而此时头痛并未出现，提示下丘脑可能与前驱症状及头痛的“启动”有关。

3. 先兆期

皮层扩布性抑制：起源于视皮层的充血带；以2~5 mm/min的速度扩布，扩布后转为抑制，表现为脑血流减少；与神经元及胶质细胞的去极化及之后持续的抑制有关；可能是偏头痛先兆产生的原因。

4. 头痛期

偏头痛患者在头痛发作期出现扣带回、听皮层、顶枕交界、中脑、中脑导水管周围灰质、中缝核等区域的活性增强。另外，即使发作终止，脑干的活性增强在头痛缓解的早期仍然存在，提示其在偏头痛发生及维持中的重要作用。

发病机制

1. 脑干

   
   

• 脑干下行系统，尤其是延髓腹外侧区-中脑导水管周围灰质，对疼痛调节具有重要作用；

• 5-HT、内源性大麻素等介质参与调控。

2. 下丘脑

• 与皮层、中脑导水管周围灰质、蓝斑、三叉神经脊束核等存在广泛的上/下行投射，参与痛觉传递的调控；

• 内分泌/代谢调控；

• 影响偏头痛的多种非头痛症状（睡眠、饮食、情绪、自主神经症状……）；

• 多种神经递质/神经肽参与（多巴胺、PACAP、食欲素A/B、瘦素、神经肽Y）。

3. 丘脑

• 痛觉传递的三级中枢，痛觉调控的重要靶点；

• 丘脑神经元的敏化是偏头痛患者出现皮肤异常疼痛（尤其是颅外）的重要原因。

4. 皮层

• 痛觉产生的高级中枢；

• 皮层扩布性抑制可能是偏头痛先兆的起源；

• 皮层扩布性抑制可能通过引发内环境紊乱诱导神经源性炎症从而激活三叉神经血管系统导致头痛。

最近研究发现，患者偏头痛发作时岛叶（IC）被激活，CGRP对IC皮层具有以下作用：

• CGRP在IC产生剂量依赖的突触增强作用，不依赖于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体；

• CGRP可增强突触前谷氨酸释放，但突触后机制还需验证；

• CGRP1受体及腺苷酸环化酶1（AC1）-蛋白激酶A（PKA）通路具有重要地位；

• 选择性AC1抑制剂（NB001）有望成为靶向治疗偏头痛的新型药物。

治疗

头痛管理

治疗靶点

偏头痛的精准治疗——CGRP

偏头痛的精准治疗

小结

1. 偏头痛包括一个完整的临床过程，而不仅仅是头痛。

2. 目前证据表明偏头痛是一种脑功能障碍性疾病。

3. 针对发病机制的靶向治疗事半功倍。

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